[发明专利]改善过继性细胞疗法的效力和安全性

权利要求书

1.一种方法，包括：

使用以下方式处理供体受试者：

(a)CXCR4拮抗剂，

(b)细胞因子，

(c)化学治疗剂，

(d)β2肾上腺素能激动剂，

(e)Src激酶抑制剂，

(f)锻炼，以达到比静止时的心率高至少25％的心率，或者

(g)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中的一个或多个的组合；

从所述供体受试者分离血液；

从所述血液分离免疫效应细胞或其群体；和

任选地用异源多核苷酸转化所述免疫效应细胞或其群体，以表达或过表达内源或外源免疫受体、嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体，其中所述免疫受体、CAR或T细胞受体包含至少一个抗原结合结构域和至少一个跨膜结构域；或者

任选地将所述免疫效应细胞或其群体在培养物中繁殖1～30天的时间段；

将所述免疫效应细胞或其群体施用给有此需要的受试者。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫效应细胞或其群体具有降低的、消除的或改变的BRD9、EZH2、MLL2、MLL3、MLL4、甲基胞嘧啶双加氧酶基因(例如，Tetl、Tet2、Tet3)、ATM、CHEK、FBXW10、BCOR、FAT1、ASXL1、PHF6、SF3B1、YY1、CBFb、Runx1、EHMT2(G9A)、SMARCA4、CREBBP、PRDM1/BLIMP1 HDAC2、JAK1、JAK3、STAT5b、STAT3、IL2RG、CARD11、BRAF、CD27、CD28、41BB、DcR1、DcR2、OX40、GITR、BCMA、TRAIL、DR4和/或DR5的表达和/或功能。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原结合结构域结合选自由以下项组成的组中的肿瘤抗原：CD5，CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也被称作CD2子集1，CRACC，SLAMF7，CD319,和19A24)；C-型凝集素-样分子-1(CLL-1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性的膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶-样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关的糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上表达但不在造血祖细胞上表达的糖基化的CD43表位；在非造血癌症上表达的糖基化的CD43表位；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-llRa)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板衍生的生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性的胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20/MS4A1；叶酸盐受体α；受体酪氨酸-蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关的粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；Ephrin B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素-样生长因子1受体(IGF-I受体)，碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚基，β类型，9(LMP2)；糖蛋白100(gpl00)；由裂点簇区(BCR)和艾贝尔森鼠白血病病毒癌基因同系物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；ephrin A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸基路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDClalp(l-4)bDGlcp(l-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关的(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；促甲状腺激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组，成员D(GPRC5D)；染色体X开放读码框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性的1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺(GloboH)的己糖部分；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿斑蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺素受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ交替读码框蛋白(TARP)；肾母细胞瘤蛋白(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位-变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族，成员lA (XAGEl)；结合血管生成素的细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌症睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白；存活素；端粒末端转移酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCT A-1或半乳糖凝集素8)；被T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒末端转移酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；细胞凋亡的黑素瘤抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡糖胺基-转移酶V(NA17)；成对框蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期蛋白Bl；v-myc禽髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生的同系物(MYCN)；Ras同系物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 lB 1(CYPlB 1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)-样(BORIS或印迹位点调节物兄弟)，被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；成对框蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白sp32(OY-TESl)；淋巴细胞特异性的蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)；高级糖化终产物受体(RAGE-1)；肾普遍存在的1(RUl)；肾普遍存在的2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热激蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关的免疫球蛋白-样受体1(LAIRl)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白-样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子-样家族成员f(CD300LF)；C-型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有EGF-样模块的粘蛋白-样激素受体-样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)；Fc受体-样5(FCRL5)；免疫球蛋白λ-样多肽1(IGLLl)，MPL；生物素；c-MYC表位标签；CD34；LAMP1TROP2；GFRα4；CDH17；CDH6；NYBR1；CDH19；CD200R；Slea(CA19.9；唾液酸基路易斯抗原)岩藻糖基-GM1；PTK7；gpNMB；CDH1-CD324；DLL3；CD276/B7H3；IL11Ra；IL13Ra2；CD179b-IGLl1；ALK TCRγ-δ；NKG2D；CD32(FCGR2A)；CSPG4-HMW-MAA；Tim1-/HVCR1；CSF2RA(GM-CSFR-α)；TGFβR2；VEGFR2/KDR；LewsAg；TCR-β1链；TCR-β2链；TCR-γ链；TCR-δ链；FITC；促黄体激素受体(LHR)；促卵泡激素受体(FSHR)；绒毛膜促性腺激素激素受体(CGHR)；CCR4；SLAMF6；SLAMF4；HIV1包膜糖蛋白；HTLV1-Tax；CMV pp65；EBV-EBNA3c；甲型流感血凝素(HA)；GAD；PDL1；鸟苷酸环化酶C(GCC)；KSHV-K8.1蛋白；KSHV-gH蛋白；针对桥粒核心糖蛋白3(Dsg3)的自身抗体；针对桥粒核心糖蛋白1(Dsg1)的自身抗体；HLA；HLA-A；HLA-A2；HLA-B；HLA-C；HLA-DP；HLA-DM；HLA-DOA；HLA-DOB；HLA-DQ；HLA-DR；HLA-G；IGE；CD99；RAS G12V；组织因子1(TF1)；AFP；GPRC5D；密封蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2))；P-糖蛋白；STEAP1；LIV1；连接素-4；CRIPTO；MPL；GPA33；BST1/CD157；低电导氯离子通道；整联蛋白B7；Muc17；C16ORF54；VISTA；Muc5Ac；FCRH5；CLDN6；MMP16，UPK1B；BMPR1B；Ly6E，WISP1和SLC34A2。