[发明专利]单环内酰胺化合物及其应用

说明书

涉及一类单环内酰胺化合物及其应用，具体地，提供了式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗细菌感染的用途。该化合物具有优异抑菌活性，非常有希望成为细菌感染的治疗剂。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类单环内酰胺化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗细菌感染的用途。

背景技术

抗生素的发现及使用作为20世纪最伟大的医学成就之一，挽救了无数人的生命。但在过去几十年内，耐药菌的出现，正严重威胁这人们的生命安全。

β-内酰胺类抗生素是最常用的抗生素之一，它的耐药性也逐步出现。对大多数革兰氏阴性菌而言，β-内酰胺类抗生素的耐药性主要由β-内酰胺酶驱动，后者能水解β-内酰胺而导致抗生素失活。有4种β-内酰胺酶(MBLs)，分别为A、B、C和D型，这些β-内酰胺酶的表达正成为对抗细菌耐药的严重威胁。

目前，上市的单环类抗生素主要有氨曲南、卡芦莫兰。它们虽然不易被MBLs水解，但由于它们对假单胞菌和不动杆菌的活性较弱，因此也限制了其在临床的使用。因此寻找活性更强的单环类抗生素成为急需的临床需求。

发明内容

本发明的一个目的是提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。

本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。

本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗细菌感染的方法，以及本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

其中，

Q₁选自芳基、芳基并杂环基、杂芳基并杂环基、和5元杂芳基，其任选被一个或多个R¹取代；

Q₂为不存在或选自4-6元杂环基、芳基并杂环基、杂芳基并环烷基、芳基并杂芳基、杂芳基并杂环基、5元杂芳基和其任选被一个或多个R²取代，R³不存在或为R²，R⁴选自氨基烷基酰基氨基和羟基氨基烷基酰基氨基；

R¹选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；