[发明专利]3-甲硫基丙醛的储存稳定形式

说明书

本发明涉及式(I)的化学化合物的用途，包含3‑甲硫基丙醛、3‑甲硫基丙烷‑1,1‑二醇、式I的化合物，和水的特定组合物，另外的用于制备其的方法，以及其制备2‑羟基‑4(甲硫基)丁腈、甲硫氨酸乙内酰脲、甲硫氨酸的用途，及其以受保护形式用于储存和/或运输3‑甲硫基丙醛的用途。

本发明涉及名称为1-(1'-羟基-3'-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇的式(I)的化合物、包含所述化合物的组合物，和由3-甲硫基丙醛(＝3-甲基巯基丙醛，MMP)和水制备通式(I)的化合物的方法。此外，本发明还涉及一种由通式(I)的化合物或由包含所述化合物的组合物制备甲硫氨酸的方法，以及通式(I)的化合物用于储存和/或运输3-甲硫基丙醛的用途。

现有技术

3-甲硫基丙醛是D,L-甲硫氨酸及其羟基类似物2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的生产中的重要中间体，对于甲硫氨酸羟基类似物，也简称MHA。3-甲硫基丙醛通常通过使甲硫醇与丙烯醛在迈克尔加成中反应来制备。专利GB 1618884 A、GB 1173174 A和GB 1166961 A公开了以下方法：通过使甲硫醇与丙烯醛反应来直接制备3-甲硫基丙醛，或其中首先使3-甲硫基丙醛与甲硫醇反应，并然后将如此获得的反应产物与丙烯醛直接反应以得到3-甲硫基丙醛，而间接制备3-甲硫基丙醛。所引用的文献不涉及所获得的3-甲硫基丙醛具有低的储存稳定性的事实，因此在其中没有提供解决该问题的技术方案。

从那以后，由于较高分子量的高沸点物质(由于在简单蒸馏过程中它们仍以蒸馏残余物的形式残留，故统称为“残留物”)的形成引起的MMP的低储存稳定性的问题已为人所知。在这种情况下，残留物的形成可以主要归因于α-酸性醛官能团的高反应性，其例如促进分子间的醇醛加成和醇醛缩合反应。尽管通常在生产中使用蒸馏的MMP，以避免引入副产物(有时也带有强烈的色泽)副产物，但站点之间的中间体储存和运输主要不可避免地在未蒸馏的甲基巯基丙醛的明显更稳定的阶段进行。后者必须进而与(通常调节pH的)添加剂混合，这些添加剂可大大防止残留物的形成。

为了使用于合成甲硫氨酸的中间体MMP稳定储存并因此可运输，迄今为止已添加了各种各样的添加剂。所用添加剂的实例包括WO 93/13059中的三乙醇胺和抗坏血酸的混合物、形成金属络合物的饱和有机酸(诸如EP 899258 A1中的L-酒石酸)、JP 49116017A中的N,N-二烷基苯胺、JP 10152467 A中的铁氧化物，或EP 2813489 A1中相继使用的胺和有机酸。

在该方法中进一步使用之前，这些添加剂在很大程度上通过蒸馏除去。蒸馏的MMP(纯MMP)因此具有几天的显著减少的储存稳定性，因此在生产中应尽快进行进一步处理，并且通常不再运输，以避免因形成副产物造成的损失。

使用添加剂的不利之处在于必须首先添加这些添加剂，然后再次将其除去。如果不需要这些附加物，则可以节省大量的精力和成本。另外，由于只能运输未蒸馏的MMP的局限性，中间体的物流交换灵活性较差。

最近的专利申请EP 3205643 A1通过使用1,3-双(甲硫基)丙-1-醇(一分子MMP和一分子甲硫醇的加成产物)作为甲基巯基丙醛和/或甲硫醇的稳定储存形式而避免了使用添加剂的问题。

进一步地，EP 3339290 A1通过使用用于储存和/或运输3-甲基巯基丙醛和/或甲硫醇的组合物解决了使用添加剂的问题，其中MMP与甲硫醇反应以得到储存稳定的化合物1-(1,3-双(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇(2分子的MMP和一分子的甲硫醇的加成产物)，以及含有该产物的组合物。

然而，这种存储形式以及来自EP 3205643 A1的储存形式1,3-双(甲硫基)丙-1-醇的缺点是，这些产品不能直接进一步转化为甲硫氨酸，而是结合在其中的甲硫醇的含量首先必须通过与丙烯醛的进一步反应而事先完全转化成3-甲基巯基丙醛，这代表了额外的努力。然而，与此同时，由于与MMP本身相比具有更高的潜在风险，因此安全要求比储存MMP的情况下更高。