[发明专利]杀病毒纳米颗粒及其对流感病毒的用途

说明书

本发明涉及一种包含三糖部分的杀病毒纳米颗粒及其抗流感病毒的用途。

技术领域

本发明涉及包含三糖部分的杀病毒纳米颗粒及抗流感病毒的用途。

背景技术

流感病毒是最具传染性的病毒。每年，不同的流感病毒株感染动物和人类的很大一部分，危及婴儿、老年人和免疫功能低下的人，所有这些人都有因流感相关并发症而住院和死亡的风险。因此，季节性流感对社会经济产生了显著影响。实际上，在发达国家以及主要在发展中国家，呼吸道疾病会花费卫生总费用的很大一部分。由于流感突变如此迅速，开发疫苗仍然是一项重大挑战。若只关注偶发性大流行而不是每年的爆发，则疫苗的开发会面临更大的挑战。这种情况对新疫苗的开发时间(平均为6个月)构成严重风险。此外，即使在存在疫苗的情况下，也远未能达到合理的疫苗接种覆盖率。因此，仍然存在新的大流行(如西班牙流感)风险，其被认为是对全球健康的最大威胁之一。

自然，疫苗之后的第二道防线是抗病毒药物。目前已批准了多种抗流感药物：神经氨酸酶抑制剂如扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir)，离子通道抑制剂如金刚烷胺(amantadine)，融合抑制剂如阿比朵尔(umifenovir)(仅在俄罗斯和中国)和聚合酶抑制剂如baloxavir marboxil(最近在美国和日本批准)。然而，已经认识到当前药物的功效远非理想。对这些药物的关注范围从明显的副作用到短时间使用后出现药物抗性病毒。考虑到这个问题的重要性，许多其他药物正在临床试验中。这些药物大多数是抑制病毒与宿主细胞融合的单克隆抗体。尽管它们很有前途，但它们的成本很可能会因制造工艺而很高。

在靶向病毒的保守部分的分子开发方面有相当多的研究路线。此外，寻找毒性有限的杀病毒(即不可逆)药物非常具有挑战性。最近，尽管发现从蛙皮分离的肽具有这种特性，但是它们的EC₅₀仅微摩尔，并且其毒性是有争议的。

病毒血球凝集素(HA)与在宿主细胞上携带唾液酸(SA)的糖蛋白之间的相互作用是流感传染的主要步骤。SA和HA之间的结合亲和力低，并且通过多价结合来补偿。受这种自然现象的启发，已经多次尝试使用SA包被的多价材料(例如聚合物、树状聚合物和纳米颗粒)以抑制流感病毒。

Reuter等人合成了具有各种结构的经唾液酸装饰的聚合材料，例如线性聚合物、梳状支化聚合物和树状结构；对它们进行了针对不同株的甲型流感病毒的测试。发现只有高分子量(100kDa)的支化结构以微摩尔浓度的唾液酸抑制一种流感病毒X-31株。Papp等人测试了唾液酸官能化的金纳米颗粒(NP)对X-31流感病毒株的抑制活性，并报道了核直径为14nm的NP具有比2nm的NP更好的抑制活性。但是，在这项研究中，他们没有提及抑制病毒的NP浓度。该小组也合成了不同尺寸的经唾液酸装饰的糖结构，并以毫摩尔浓度抑制X-31株。

已知人流感病毒优先结合糖蛋白上的α2,6-连接的SA。最近，事实证明，携带有α2,6-唾液酸乳糖(sialylactose)的多价材料以低微摩尔浓度抑制流感病毒。Tang等人合成了携带有α2,6-唾液酸乳糖的刷状聚合物，其以微摩尔浓度的唾液酸单元抑制甲型流感PR8株。Kwon等人用α2,6-唾液酸乳糖装饰的PAMAM树状聚合物，并抑制了数种流感病毒株，例如甲型流感PR8、CAL 09和NWS 33。

体外(in vitro)抑制流感病毒的微摩尔材料浓度仍然过高，体内(in vivo)浓度甚至更高。另外，大多数进入抑制剂是抑病毒的；病毒经病毒-材料复合物的体外稀释后又再次具有感染力。

在没有广谱有效的疫苗的情况下，针对流感的药物的需求尚未得到满足。理想的抗流感药物应该是广谱的，靶向病毒的高度保守的部分，具有不可逆的作用，即在低浓度下具有杀病毒作用(以避免因在体液中稀释而失去功效)，以及显然是无毒的。

发明内容

为了解决这个问题，本发明提供了一种与HA强烈相互作用、以低浓度不可逆地抑制流感病毒的感染性并且显示出极低毒性的纳米颗粒。