[发明专利]用于神经修复的槚如酸

说明书

描述了刺激神经修复和髓鞘再生的方法以及治疗受试者中的髓磷脂相关疾病的方法。这些方法包括向需要治疗的受试者施用有效量的具有权利要求1的式(I)的槚如酸或其药学上可接受的盐。

相关申请

本申请要求2018年8月10日提交的、名称为“槚如酸神经修复”的美国临时申请No.62/717,051的权益。用于所有目的，该临时申请通过引用全文结合于此。

背景技术

中枢神经系统(CNS)的完整性由神经轴的不同区域之间的适当连接来维持。这种连接是通过髓鞘质膜的形成来维持的，髓鞘质膜包裹着轴突，并提供从皮层到脊髓不同区域的最佳电信号传输。中枢神经系统中的少突胶质细胞和外周神经系统(PNS)中的许旺细胞是主要的髓鞘质产生细胞，它们的完整性对于最佳的神经传导至关重要。少突胶质细胞、许旺细胞或髓鞘质膜受损的疾病可因电脉冲传导受损而导致神经功能障碍。

髓鞘的疾病可分为髓鞘形成障碍或脱髓鞘。在脱髓鞘疾病中，正常髓鞘被破坏，而在髓鞘形成障碍疾病中，正常髓鞘在神经系统发育过程中从未形成足够的数量。脱髓鞘疾病通常在生命后期获得，包括免疫和/或感染性疾病以及由创伤性损伤引起的疾病(例如，脊髓损伤)。

接触有毒化学品(例如，铅)或饮食缺乏可表现为脱髓鞘或髓鞘形成障碍，这取决于环境损伤是发生在发育早期还是大多数髓鞘质合成完成后。在人类当中，大部分髓鞘质是在两岁前沉积下来的，但是一些神经束继续积累鞘直到生命的第二个十年。脱髓鞘最常见的原因是大脑和脊髓的炎症性疾病。其中，多发性硬化(MS)是最具典型的疾病。Reich etal.,N Engl J Med,378(2):169-80(2018)；Noseworthy et al.,New.Eng.J.Med,343:938-46(2000)。临床过程的特征在于神经功能障碍的发作(例如，失去运动控制)，随后恢复，这可以用磁共振成像来监测，以观察崩解髓鞘质(神经斑)的斑块和髓鞘再生的区域。此外，对大脑和脊髓的创伤也会导致髓鞘质的不可逆损伤。

在CNS的脱髓鞘疾病(横断性脊髓炎、德维克氏病、多发性硬化)中，机体未能髓鞘再生和修复组织损伤似乎是该疾病的主要特征和临床残疾的原因。Wingerchuk et al.,Lancet Neurol,6(9):805-15(2007)。这种不充分的修复在CNS的脱髓鞘疾病急性恶化后未能恢复的患者、导致脱髓鞘疾病的急性发作后未能恢复的患者、进行性脱髓鞘疾病稳定性差的患者和处于MS的增长期的患者中得到证明。Rovaris et al.,Lancet Neurol,5(4):343-54(2006)；Compston and Coles,Lancet,372(9648):1502-17(2008)；Franklin andFrench-Constant,Nat Rev Neurosci,9(11):839-55(2008)；Mahad et.al.,LancetNeurol,14(2):183-93(2014)。

发明内容

非常需要开发新的治疗方法来治疗多发性硬化和其他以髓鞘质丧失或髓鞘质缺乏为特征的神经障碍。目前对复发型多发性硬化的治疗对阻止疾病进展的影响有限，因为它们没有解决与神经修复、特别是髓鞘再生有关的问题。本公开通过提供刺激神经修复和髓鞘再生的方法以及治疗髓鞘质相关疾病的方法来解决这些问题。

在一个方面，本公开可以包括在有需要的受试者中刺激神经修复的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的下式的槚如酸或其药学上可接受的盐：

另一方面，本公开可以包括在有需要的受试者中刺激髓鞘再生的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的AA或其药学上可接受的盐。

此外，本公开可以包括在有需要的受试者中治疗髓鞘质相关疾病的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的AA或其药学上可接受的盐。