[发明专利]蠕虫治疗的增强

说明书

本发明提供了在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。

技术背景

肝吸虫是蠕虫类寄生虫，其主要通过肝片吸虫(Fasciola hepatica)或其热带对应种巨片吸虫(Fasciola gigantica)的感染导致畜牧业中的巨大经济损失。由于对肝片吸虫有活性的所有已知药物均对巨片吸虫也有活性，下文中将这两种肝吸虫统称为片吸虫(Fasciola spp.)。

片吸虫感染主要影响的是养殖类反刍动物，但是，它们对终末宿主没有选择性，成功地感染了包括人类在内的许多哺乳动物。在养殖类反刍动物中，片吸虫病每年可在全世界造成数十亿美元的经济损失。McVeigh等人，Trends in Parasitology，2018年3月，第34卷，第3期，184-196。

肝吸虫具有复杂的生命周期。在其终末宿主中，片吸虫可分为三个阶段，早期未成熟阶段、未成熟阶段和成熟阶段(通常称为成体阶段)。在羊中，早期未成熟型出现在1-3周龄的吸虫中，未成熟型出现在4-7周龄的吸虫中，成熟型出现在8周龄及以上的吸虫中。牛中早期未成熟型出现在1-5周龄的吸虫中，未成熟型出现在6-9周龄的吸虫中，成熟型出现在10周龄及以上的吸虫中。

一些驱虫药仅对成虫有效且需要更频繁地施用，而由于耐药性的发展，目前很多驱虫药对片吸虫病已丧失化学预防优势。

在澳大利亚，已在田间和实验室中证明了肝片吸虫对数种驱虫药的耐药性((1990)Drug resistance in Fasciola hepatica.(肝片吸虫(Fasciola hepatica)中的耐药性)。见Boray JC,Martin PJ,Roush RT(编)Resistance of parasites toantiparasitic drugs(寄生虫的驱虫药抗性)MSD AGVET,Rahway,N.J.,pp 51–60和D.Boray J.C.,De Bono Drug resistance in Fasciola hepatica(肝片吸虫中的耐药性),Outteridge PM,Richards RB(编)Australian advances in veterinary science(澳大利亚兽医科学发展)(1989)。澳大利亚兽医协会，pp166–169)。已显示在新南威尔士流行区中对羊长期规律使用水杨酸苯胺类化合物，具体为碘柳胺和氯氰碘柳胺选择出了肝片吸虫耐药株。这些耐药株已在牛中和数代羊中显示保持其耐药状态。来自不同地域的17个隔离群中，有10个隔离群(58.8％)对推荐剂量的碘柳胺产生了肝片吸虫抗药性，而对氯氰碘柳胺则产生了明显的副抗性。对药物的耐药性主要表现在未成熟的肝吸虫，但很少表现于成体肝吸虫。需要疗效更好的肝吸虫感染治疗。

发明内容

本发明提供了一种在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。地芬尼太和氯舒隆的协同组合在抗敏感和耐药性片吸虫的效力中将具有优势。

地芬尼太(diamphenethide)，亦以其化学名称称为N-[4-[2-[2-(4-乙酰氨基苯氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙酰胺。本领域中熟知地芬尼太的制备。例如，US3896235。地芬尼太已被用于抗肝吸虫，并通过脱乙酰化迅速代谢为称为DAMD的化合物。已发现地芬尼太可高效抗最多6周龄的早期未成熟吸虫，但随吸虫发育成熟，其活性逐渐降低。Fairweather等，The Veterinary Journal 1999,158,81-112。地芬尼太以商品名销售用于治疗羊肝吸虫感染，在20世纪80年代初退出市场。羊的推荐口服剂量为80-120mg/kg。

氯舒隆(clorsulon)，亦以其化学名称称为4-氨基-6-(1,2,2-三氯乙烯基)苯-1,3-二磺酰胺。本领域中熟知氯舒隆的制备。例如，US4064239。据信氯舒隆有效抗成熟吸虫，且对牛比对羊更有效。氯舒隆与伊维菌素的组合以Ivomec或其他商品名销售，用于治疗牛成熟肝吸虫。