[发明专利]新的锌络合物、其产生及用途

说明书

本发明涉及金属/配体比为1/1的新的γ‑L‑谷氨酰组胺的锌络合物。特别地，本发明涉及式(I)化合物。根据本发明的络合物促进上皮组织屏障功能的恢复并抑制免疫系统细胞的异常活性。本发明还涉及络合物的产生和所述锌络合物用于治疗特应性皮炎和与上皮组织的屏障功能破坏和异常炎性应答的发生相关的其他疾病的用途。本发明还涉及所获得的络合物用于抑制谷氨酰胺酰环化酶的用途。本发明还涉及包含治疗有效量的根据本发明的化合物的药物组合物。

技术领域

本发明涉及新的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物，其恢复上皮组织的屏障功能并抑制免疫细胞的异常活性。本发明还涉及特定锌络合物的制备及其用于治疗特应性皮炎和与上皮组织屏障功能受损和异常炎性应答的发生相关的其他疾病的用途。

背景技术

上皮屏障在人和动物生物体中发挥着至关重要的作用。上皮屏障防止多种物质、变应原和细菌渗透进入到身体的内部环境中。上皮组织的屏障功能受损极大地促成了数种疾病(例如，口腔炎性疾病(口腔炎、牙龈炎、咽炎等)、胃肠道疾病(结肠炎、小肠炎、肠性自体中毒、肠易激综合征、吸收不良综合征、复发性腹泻等)、变应性疾病(变应性鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎等))的发病机制[Recent Pat Antiinfect Drug Discov.2015；10(2)：84-97；Current Pediatrics.2013；12(2)：12-19；Bulletin of Siberian Medicine.2017；16(2)32-46]。鉴于上皮组织的屏障功能在炎性疾病和变应性疾病的发展中的关键作用，旨在恢复上皮组织屏障功能的策略对于在人中治疗许多病理性病症至关重要。特别地，表面治疗在特应性皮炎的治疗中极其重要，其旨在恢复受损的上皮、改善皮肤的屏障功能、使皮肤补充水分以及预防和消除继发性感染[Pediatrics.2014年12月；134(6)：e1735-44]。

锌是维持皮肤屏障功能的关键痕量元素之一，因此其抗炎、抗氧化和抗菌特性使得其是皮肤病学中最常使用的痕量元素之一[FEMS Microbiol Lett.2008年2月；279(1)：71-76]。锌是控制上皮重塑的基质金属蛋白酶的基本组分，并且是上皮细胞生长、伤口愈合和皮肤屏障功能维持的关键参与者[Front Biosci(Landmark Ed).2017年3月1日；22：1469-1492]。最近的研究显示，特应性皮炎症状的严重程度与患者红细胞中的锌浓度呈负相关[Postepy Dermatol Alergol.2016年10月；33(5)：349-352]。此外，在临床前和临床研究中使用锌化合物引起特应性皮炎症状严重程度的降低[Biol Trace Elem Res.2017年9月；179(1)：110-116；Clin Cosmet Investig Dermatol.2013年5月6日；6：115-21；ActaDerm Venereol.2014年9月；94(5)：558-62]。在特应性皮炎的动物模型中已显示，锌化合物的使用恢复了上皮组织的厚度并降低了皮肤局部炎症的严重程度[Dermatol Ther.2018年7月17日：e12659]。

应注意，在许多情况下，上皮组织的屏障功能受损与异常炎性应答的发生相关，其进而诱导进一步的细胞破坏和上皮屏障功能的退化。例如，在患有特应性皮炎的患者中，皮肤屏障功能受损导致其被机会性细菌(包括金黄色葡萄球菌(SAureus))定植[Br JDermatol.1998年12月；139增刊53：13-6]。机会性微生物对皮肤的细菌污染导致过度炎性反应和产生促炎性细胞因子的免疫细胞(主要是淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和肥大细胞)的异常趋化性的发生。由免疫细胞分泌的促炎性细胞因子和活性氧类诱导皮肤屏障功能的进一步退化，其用作自我维持正反馈从而确保疾病进展到慢性阶段[J.Clin.Diagn.Res.2013年12月；7(12)：2683-2685]。因此，通过抑制免疫细胞的趋化性来抑制其异常活性可为人与动物的特应性皮炎以及其他疾病的治疗的关键点。