[发明专利]6-氟-2-甲基苯并[D]噻唑-5-基化合物

说明书

本发明提供了式I的化合物:其中R为氢或甲基；且Z为：或其药学上可接受的盐，式I化合物在治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病中的用途。

本发明涉及新的6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病(AD)的方法和用于合成所述化合物的中间体和方法。

本发明属于治疗AD、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy/PSP)和其他牵涉tau-介导的神经变性的疾病和障碍、统称作tau病变的领域。

AD是一种破坏性神经变性疾病，其影响全世界数百万患者。鉴于市场上当前批准的药物仅向患者提供短暂症状益处，在AD的治疗中存在大量未满足的需求。

微管相关蛋白tau寡聚为丝状结构如双股螺旋形细丝(PHF)和直的或扭曲的丝，引起神经原纤维缠结(NFT)和神经毡丝(NT)，是AD和其他tau病变的定义病理特征之一。已发现患有AD个体的大脑中NFT的数量与疾病的严重程度密切相关，这启示tau在神经元功能障碍和神经变性中起关键作用(Nelson等人J Neuropathol Exp Neurol.,71(5),362-381(2012))。Tau病理学情况已显示与PSP中的疾病持续时间相关，因为病程更为侵袭的病例比Tau病程较慢的病例具有更高的tau负担(Williams等人Brain,130,1566-76(2007))。

过去的研究(Yuzwa等人Nat Chem Biol,4(8),483-490(2008))支持O-GlcNAcase(OGA)抑制剂限制tau过度磷酸化和聚集成病理性tau的治疗潜能，其用于治疗AD和相关的tau介导的神经变性疾病。更近来，OGA抑制剂Thiamet-G与JNPL3 tau小鼠模型中的运动神经元缺失减缓(Yuzwa等人Nat Chem Biol,8,393-399(2012))以及Tg4510 tau小鼠模型中tau病理学和营养障碍性轴突的减少(Graham等人Neuropharmacology,79,307-313(2014))相关。因此，OGA抑制剂被视为减少tau的过度磷酸化病理形式积累的富有活力的治疗方法。

US 2017/0298082公开了某些用于治疗tau病变如AD的糖苷酶抑制剂。WO 2018/109198 A1和WO 2018/109202 A1公开了某些用于治疗tau病变如AD和PSP的OGA抑制剂。

期望作为脑渗透剂的OGA抑制剂来提供针对tau介导的神经变性疾病如AD和PSP的治疗。本发明提供了某些为有效的OGA抑制剂的新型化合物。另外，本发明提供了某些新化合物，它们是OGA的有效抑制剂，具有足够的脑渗透性以有效治疗tau病变如AD和PSP的潜能。

因此，本发明提供了式I的化合物:

其中

R为氢或甲基；且

Z为:

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了式II的化合物:

其中X为N或CH，

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了治疗有这类治疗需要的患者的阿尔茨海默病的方法，包括对所述患者施用有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了预防有这类治疗需要的患者的轻度认知损害进展成阿尔茨海默病的方法，包括对所述患者施用有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。