[发明专利]一种尼莫地平注射液组合物及其制备方法

说明书

一种尼莫地平注射液组合物及其制备方法。所述尼莫地平注射液组合物，以质量浓度计，包括如下组分：尼莫地平0.02‑0.23％，注射用油2‑30％，乳化剂0.8‑3％，络合剂0‑0.1％，稳定剂0‑0.3％，渗透压调节剂1‑3％。该组合物不含增溶剂乙醇，无吐温‑80等辅助乳化剂、苯甲醇等助溶剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及本发明组合物注射液及其制备方法和非临床安全性。

背景技术

尼莫地平(Nimodipine，Nim)又称硝苯吡酯(Nimotop)，是第二代吡啶类钙拮抗剂，尼莫地平注射液于1985年4月由德国拜尔(Bayer)公司研制上市，目前我国有一百多个厂家生产。由于它具有很高的亲脂性特点，易透过血脑屏障，具有选择性扩张脑血管、显著逆转基底动脉和脊髓前动脉痉挛的作用，临床上用于治疗高血压、中风、偏头痛、蛛网膜下腔出血及其它脑出血疾病，是目前脑血管治疗的首选药物，特别对老年性痴呆具有较高的临床应用价值。

在现有的技术中，临床上常用的尼莫地平制剂有片剂、胶囊剂、注射剂。尼莫地平为水难溶性药物，溶解度小并且有较强的肝首过效应，致使口服生物利用度低，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5-13％和3-28％。该药生物半衰期短(约1.5-2h)，每日需3-4次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用；由于尼莫地平为水不溶性，临床上所用的尼莫地平注射液均含较高浓度的乙醇以增溶，对皮肤及血管刺激性大。由于尼莫地平必须以1-2mg/h的速度慢速滴注，否则病人无法耐受其副作用，即10mg药物所需滴注时间一般需至少5小时，使用时需与葡萄糖或生理盐水混合滴注或用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注，混合液直接输入病人体内。多数临床医生在使用时是将尼莫地平注射液加入输液瓶中，混匀后使用。由于尼莫地平在乙醇中溶解，在水中不溶，尼莫地平输液为含乙醇的非水溶性制剂，当与其它输液配伍后，均可析出结晶，含量下降，降低了药物疗效，也给病人带来一定程度的危险。

尼莫地平存在不同晶型，即α型和β型。不同晶型在不同溶剂中溶解度不同，据文献报道，β晶型熔点124-125℃，在水中溶解度较好(3.6ug/ml)；α晶型熔点114-116℃，在水中溶解度2.5ug/ml，在油相中溶解度未见报道；本发明比较了市售尼莫地平(β晶型，新华药业)及自制尼莫地平(α晶型)在不同油中的溶解度，发现尼莫地平在油中的溶解度远大于在水中的溶解度，且α晶型在中链脂肪油溶解度及大豆油和中链脂肪油混合物中的溶解度远大于β晶型(见下表)，因此，将α晶型的尼莫地平溶于油中制成脂肪乳注射液有望解决尼莫地平水针剂及现有技术尼莫地平脂肪乳注射液载药量低、安全性和稳定性差的问题。

尼莫地平在油相中的溶解度测定试验(mg/ml)