[发明专利]用于制备肼化合物的合成方法

说明书

提供了制备化合物3(3)或其盐或其溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将化合物4(4)与无机酸混合；b)向反应物料中加入亚硝酸盐或有机亚硝酸酯衍生物以形成重氮盐；c)向反应物料中加入含硫的还原剂以形成偕腙肼硫络合物，例如偕腙肼亚硫酸盐络合物；d)水解偕腙肼硫络合物以提供化合物3或其盐或其溶剂化物；以及e)任选地分离化合物3或其盐或其溶剂化物。还提供了化合物3在合成3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺中的用途。

发明领域

本发明公开了制备3-肼基-4-甲基-苯甲酸的新方法及其在合成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺中的用途。

发明背景

化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺首先公开于国际专利申请WO2005/009973中，其中多种其它吡唑类和咪唑类化合物具有细胞因子抑制活性。WO2005/009973公开了这样的化合物可用于治疗与p38激酶，尤其是p38α激酶和p38β激酶相关的病况，包括慢性阻塞性肺病。WO2005/009973公开了3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺作为一种这样的新的吡唑类p38激酶抑制剂。3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺具有以下化学结构：

WO2005/009973描述了用于制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的方法。然而，上述方法没有考虑到商业规模的生产来设计。因此，先前公开的合成存在几个问题，这些问题使得所述合成不适于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的商业规模生产。这类问题包括有害的或危险的副产物的产生，反应的不良控制，例如由于高度放热的反应热力学或过度的动力学，复杂的废物流管理，复杂的纯化工序，不可接受的不纯的产物和不良的产率。

迄今为止，没有适于商业规模的用于生产3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的简单方法。因此，尚未满足提供用于生产3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的有效方法和适用于商业规模的有用中间体化合物的需要。

发明概述

本发明提供了制备化合物3或其盐或其溶剂化物的方法，

所述方法包括以下步骤：

a)将化合物4与无机酸混合；

b)向反应物料中加入亚硝酸盐或有机亚硝酸酯衍生物以形成重氮盐；

c)向反应物料中加入含硫的还原剂以形成偕腙肼硫络合物，例如偕腙肼亚硫酸盐络合物；

d)水解偕腙肼硫络合物以提供化合物3或其盐或其溶剂化物；以及

e)任选地分离化合物3或其盐或其溶剂化物。

本发明还提供了通过上述方法获得的产物。

本发明还提供了通过上述方法获得的产物作为中间体化合物在合成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺中的用途。

附图的简要说明

通过参考附图，可以更清楚地理解本文描述的实施方案的某些方面，这些附图旨在示例性说明本发明而不是限制本发明，并且其中：

图1是显示根据本发明将化合物1转化为式A化合物的示例性方法的方案。