[发明专利]包含调节ETV6或FOXO1表达的中间非编码RNA调节剂的组合物及其用途

说明书

本发明涉及：用于调节FOXO1和/或ETV6的表达的组合物，该组合物包含一种或多种中间非编码RNA调节剂；减弱剪接因子表达的组合物，该组合物包含FOXO1和/或ETV6的表达调节剂；减弱细胞衰老和/或重新进入细胞周期的组合物，该组合物包含FOXO1和/或ETV6或其涉及剪接因子表达的下游靶标的表达调节剂；或能够调节剪接因子表达的组合物，该组合物包含一种或多种能够结合或抑制FOXO1和/或ETV6基因或其涉及剪接因子表达的下游靶标的化合物。这样的组合物在预防、管理、改善或治疗老化相关的疾病或病症或癌症方面具有治疗益处，并且作为研究工具/试剂也具有治疗益处。

技术领域

本发明涉及调节FOXO1和/或ETV6或其涉及剪接因子调控的靶标的表达的组合物。这样的组合物在预防、管理、改善或治疗老化相关的疾病或病症或癌症方面具有治疗潜力，并且作为研究工具/试剂也具有潜力。

背景技术

衰老细胞是存活的且具有代谢活性的实体，其在经过多轮细胞分裂后丧失了增殖能力，并显示出在老化过程中在多个组织中和在多个物种中积累(Faragher等人，2017)。衰老细胞释放出促炎细胞因子和重塑蛋白的混合物，这种混合物被称为衰老相关分泌表型(SASP)，它以旁分泌方式触发邻近细胞的衰老，并进一步刺激周围组织的炎症(Salama等人，2014年)。越来越多的证据表明，衰老细胞负荷增加直接导致机体老化(de Magalhaes2004)和老化相关的疾病(van Deursen 2014)；靶向清除转基因小鼠中的衰老细胞改善了多种老化表型并延长了寿命(Baker等人，2016；Baar等人，2017)。因此，至关重要的是了解细胞衰老的基本生物学，以及重要的是，了解导致细胞衰老的因素。

作为细胞衰老和老化表型的潜在驱动因素出现的一个方面是选择性剪接调控异常(DeschenesChabot2017；LatorreHarries 2017)。精细控制基因表达对于控制细胞功能、可塑性和细胞身份必不可少。在老龄化人群(Harries等人，2011)、多种谱系的老龄细胞(Holly等人，2013)中观察到控制剪接位点选择的调控机制表达的变化，并且这些变化在动物模型中还与寿命相关(Heintz等人，2016；Lee等人，2016)。老化相关的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或癌症，还具有大量剪接调控异常的特征，这突出了在整个生命过程中正确剪接对于健康的重要性(LatorreHarries，2017)。剪接因子是影响细胞衰老的靶基因的良好候选物，因为数个剪接因子与增殖的控制紧密相关，并且一些剪接因子在端粒功能的维持中具有作用(Kang等人，2009；Anczukow等人，2012)。因此，老化组织中受调控的选择性剪接的丧失可能会加剧响应于内在和外在细胞应激源的退化，这种退化是多种物种衰老的特征(KourtisTavernarakis 2011)，并且有可能是导致生理脆弱性增加的主要因素。

老化相关的剪接调控异常的上游驱动因素仍有待确定。编码剪接因子的基因本身受选择性剪接调控，这毫无疑问代表了对剪接因子的表达的强有力促成因素(LareauBrenner 2015)。已知剪接因子活性在蛋白水平上的调控还取决于SRPK蛋白激酶的作用，并且在磷酸化和亚细胞定位水平上还取决于PI3K/PTEN/AKT信号传导(Blaustein等人，2005；BullockOltean 2017)。先前的研究表明，某些剪接因子可能受RAF/MEK/ERK信号传导的改变的调控(Tarn 2007)。在老化期间细胞信号传导调控异常的概念并不是新的概念。胰岛素/胰岛素样生长因子1(IGF1/INS)信号传导在老化中的作用是众所周知的，这种作用代表了与老化相关的第一分子通路(CohenDillin 2008)；已显示该通路中有许多遗传突变会延长寿命(Suh等人，2008)。通过遗传修饰或饮食限制来操纵IGF-1/INS通路也证明了这些通路在延长人类寿命中的重要性(van Heemst等人，2005)，而且也与模型系统的长寿相关联(Slack等人，2015年)。RAF/MEK/ERK和PI3K/PTEN/AKT信号传导在IGF-1/INS信号传导的下游相交，并且还被经典的“老化”刺激因素(如DNA损伤、生长因子调控异常和炎症)激活(Fontana等人，2012；Lin等人，2013)。