[发明专利]肌肉靶向复合物及其用于治疗进行性骨化性纤维结构不良的用途

说明书

本公开内容的一些方面涉及包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷抑制ACVR1的活性。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。

相关申请

本申请要求2018年8月2日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES ANDUSES THEREOF FOR TREATING FIBRODYSPLASIA OSSIFICANS PROGRESSIVA”的美国临时申请No.62/713,973的申请日权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请涉及用于向细胞递送分子载荷(molecular payload)(例如，寡核苷酸)的靶向复合物及其用途，特别是涉及疾病治疗的用途。

序列表的引用

本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2019年7月31日创建的大小为64KB的名为D082470004WO00-SEQ.txt的文件提供。序列表的电子格式中的信息通过引用整体并入本文。

背景技术

进行性骨化性纤维结构不良(fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)是罕见的常染色体显性遗传疾病，其导致肌肉和结缔组织逐渐被骨替代，形成罕见的骨外骨发育。这种骨对组织的替代导致活动受限、活动能力丧失、呼吸和进食困难，以及约40岁的中位预期寿命。FOP是由ACVR1基因中的突变引起的，该基因编码I型激活蛋白A受体(ACVR1，也称为激活蛋白受体样激酶2)，这是参与骨形态发生的二聚体生长和分化受体。在患有FOP的对象中，ACVR1基因中的突变导致ACVR1受体蛋白的功能破坏，例如组成性活跃，导致作为该疾病症状的骨过度生长。已经描述了数种已知的突变(参见，例如，Kaplan F.S.等“Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva(FOP)phenotypesare caused by mutations in the bone morphogenetic protein(BMP)type I receptorACVR1.”Human Mutation.2009；30：379-390；Katagiri T.“Heterotopic bone formationinduced by bone morphogenetic protein signaling：Fibrodysplasia ossificansprogressiva.”J Oral Biosci.2010；52：33-41)，其中ACVR1基因中最常见的突变导致ACVR1蛋白中的单氨基酸替换R206H。FOP是遗传疾病，全世界发病率为约200万人中1人。迄今为止，还没有可用于FOP的有效的治愈性治疗。

发明概述

根据一些方面，本公开内容提供了靶向肌细胞以用于将分子载荷递送至那些细胞的复合物。在一些实施方案中，本文中提供的复合物对于递送抑制ACVR1的表达或活性的分子载荷特别有用，例如在患有或怀疑患有进行性骨化性纤维结构不良(FOP)的对象中。因此，在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与肌细胞表面上的受体特异性结合的肌肉靶向剂(例如，肌肉靶向抗体)，以用于将分子载荷递送至肌细胞。在一些实施方案中，复合物通过受体介导的内化被摄取到细胞中，然后分子载荷可被释放以在细胞内部执行功能。例如，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可以释放寡核苷酸，使得寡核苷酸可以抑制肌细胞中的ACVR1表达。在一些实施方案中，通过连接复合物的寡核苷酸和肌肉靶向剂的共价接头的内体切割而释放寡核苷酸。

本公开内容的一些方面包括复合物，所述复合物包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂，所述分子载荷配置成用于抑制ACVR1的表达或活性，其中肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。