[发明专利]作为FLT3和AXL抑制剂的3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷类化合物

说明书

本发明公开了新的一类作为FLT3和AXL抑制剂的化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

本申请主张如下优先权：

CN201811157842.2，申请日2018年9月30日；

CN201910193150.1，申请日2019年3月14日。

技术领域

本发明涉及一类作为FLT3和AXL抑制剂的化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐及其在制备治疗AML药物中的应用。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是成年人中最常见的急性白血病，是由骨髓造血细胞恶性增殖引起的疾病。AML的发病率为3.4/10万，患者年龄中位数是67岁。目前，AML的治疗依然需要依赖化疗，且70％左右得到缓解的患者最终复发并变成难治性白血病。另外，AML的预后较差，尤其是对于老年患者以及身体素质较差的患者。耐药性是治疗AML失败的最主要原因，但是白血病耐药的机制还不明了。所以，寻找新的靶标及其抑制剂，对于改善AML的疗效以及改变预后具有重要意义。

FLT3受体是III型受体酪氨酸激酶家族中的成员。FLT3突变是AML中最常见的基因突变，主要包括FLT3近膜区内部串联重复突变(ITD)以及环处的点突变(TKD)。这些突变引起下游信号通路被持续激活，变异细胞也过度增殖。目前，FLT3已经被认为是治疗AML的重要靶标，FLT3抑制剂也被认为是当前最有研究前景的治疗AML的分子靶向药物。

AXL也叫Ufo，Ark或Tyro7，它的异常表达能够激活拮抗肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，并促进肿瘤血管的生成，以上作用都推动了肿瘤的发生和发展。对AML患者而言，AXL高表达会导致生存期减小，预后变差。此外，AXL的过表达与靶向药物以及化疗药物的耐药密切相关。近期AXL还被发现在免疫治疗中具有潜力。因此，发展FLT3和AXL的双抑制剂有望在AML治疗上获得更好疗效。

WO2012053606A1报道了化合物A(WO2012053606A1中实施例176)，提到这类分子具有FLT3抑制活性，可用于AML的治疗，但没有给出具体测试数据。

WO2010128659A1报道了具有FLT3抑制活性的化合物B(WO2010128659A1中实施例547)。该化合物治疗复发或难治行AML的临床III期试验正在进行中。

发明内容

本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

本发明还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物中的应用。

在本发明的一些方案中，上述癌症是指急性髓性白血病。

技术效果

本发明提供了一种新型的FLT3/AXL双抑制剂。与现有技术相比，具有意想不到的更高的体外酶活性、细胞活性，尤其在FLT3突变的酶活性测试中优势明显。药代动力学性质优于现有技术。在MV4-11体内实验中，低剂量即表现出与良好的肿瘤抑制活性。停药-反弹实验证明本发明化合物具有较强的持续抑瘤能力。在Molm-13体内实验中，具有意想不到的优秀的肿瘤抑制效果，明显优于现有技术。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。