[发明专利]使用曲司氯铵治疗膀胱过度活动症的方法

说明书

本申请提供了治疗膀胱过度活动症的方法以及训练或再训练膀胱、延长症状缓解、改善患有膀胱过度活动症的个体的生活质量和/或神经元重塑的方法，该方法通过以下方式来实现：向个体的膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月1日提交的美国临时申请62/713,414和2019年5月20日提交的美国临时申请62/850,481的权益和优先权。这些申请中的每个申请的内容全文以引用方式并入本文。

技术领域

本申请涉及通过向膀胱局部递送曲司氯铵来治疗膀胱过度活动症、训练或再训练膀胱、延长症状缓解、改善患有膀胱过度活动症的个体的生活质量和/或神经元重塑的方法。

背景技术

下尿路障碍，包括膀胱过度活动症、逼尿肌不稳定性和尿失禁可由多种病理引起。这些病理通常被分类为神经性的、肌原性的或特发性的。由于缺乏可观察到的疾病病因，大多数患者通常表现为特发性。

最近的研究表明，尿道上皮的感觉系统可在传入信号和逼尿肌活动中起重要作用。参见de Groat和Yoshimura，Handb Exp Pharmacol.2009；(194):91–138；Daly等人，Current Opinion in Urology 2011,21:268–274；Birder和Andersson，Physiol Rev 93:653–680,2013。该系统的病理被认为在许多下尿路特发性疾病患者中起重要作用。

特发性下尿路障碍患者的标准药物疗法是通常口服或经皮施用的全身性治疗。由于剂量限制性副作用、低效价或两者，这些疗法通常缺乏足够的疗效。

目前全身性药物疗法失败的患者只有两种另选方案。第一种另选方案是将Botox直接注射到膀胱壁中，这可提供症状缓解，但是也不可取地可产生需要自行导尿的长期尿潴留。第二种另选方案是由装置产生的神经囊刺激，该装置通过外科手术植入，并被示出为提供症状缓解。然而，该设备和外科规程价格昂贵、侵入性高，并且需要矫正手术或移除的不良事件发生率为30％。

膀胱过度活动症是一种慢性病症，其特征在于下尿路尿急症状，伴有或不伴急迫性尿失禁，通常伴有尿频和夜尿。膀胱过度活动症是成人尿失禁或膀胱控制丧失的最常见原因，并影响美国大约3300万或约17％成人。尽管美国男性和女性的患病率相似(分别为16.0％和16.9％)，但症状表达的严重程度和性质确实不同，其中女性表现出更高的急迫性尿失禁发生率。随着年龄增加，患病率也显著增加。膀胱过度活动症对受累个体的健康相关生活质量、心理健康和睡眠质量有显著影响；无论他们是否表现出急迫性尿失禁的症状。膀胱过度活动症的经济负担也很严重，仅在美国每年估计为大约120亿美元。膀胱过度活动症有别于压力性尿失禁，但当它们同时发生时通常被称为混合性尿失禁。

尿道上皮感觉系统由许多受体和信号通路组成，其中许多表现出显著的“串扰”。由于尿道上皮感觉系统的复杂性，选择性药剂，诸如达非那新，可能不能充分调节非特异性伤害性刺激后的尿道上皮感觉激活。类似地，表现出抗毒蕈碱和钙通道活性的非特异性药剂，诸如奥昔布宁，不会抑制通过收缩间期测量的尿道上皮反应，但可导致尿潴留。

因此，对于下尿路障碍，包括膀胱过度活动症，仍然需要更多且更好的治疗选择。有利地，此类治疗将解决与全身施用药物以及高侵入性和昂贵外科规程相关联的问题中的一个或多个问题。有利地，该治疗还将避免或减少疼痛注射和重复自行导尿的需要。有利地，该治疗将产生可持续的反应。

本文引用的所有公布、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容均全文据此以引用方式并入本文。

发明内容

在一些实施方案中，本文提供了一种训练患有膀胱过度活动症的个体的膀胱的方法，该方法包括向个体的膀胱局部施用有效量的曲司氯铵至少约24小时。