[发明专利]控制器官功能的基因治疗方法

说明书

提供用于控制内脏器官功能的方法和组合物。例如，所述方法和组合物由于控制例如调节器官功能而可用于预防、抑制或治疗疾病。在一个实施例中，病毒介体被递送至器官，并且病毒感染调节器官功能的神经。在一个实施例中，病毒介体是逆行介体。在一个实施例中，病毒介体编码基因产物，基因产物的活性由外源递送的药剂或能量控制。因此，药剂或能量的递送控制器官功能。

相关申请的交叉引用

本申请主张2018年7月31日提出申请的美国申请号62/712,669申请日的权益，所述申请的公开内容通过引用并入本文中。

背景技术

基因治疗对多种神经疾病显示出巨大的前景。最近已经认识到，器官功能的神经元控制代表通过操纵神经元活性来治疗性调节器官功能的机会。改变神经元功能的机械途径目前是可用的，包含可以电刺激神经例如迷走神经的主干或分支的刺激器。然而，这些非特异性地影响被刺激的神经内的所有神经元，并且它们涉及复杂的植入物，这些植入物具有机械装置所固有的复杂性，包含引线迁移和感染，同时脉冲发生器也必须定期充电和/或定期更换以维持功能。

基因治疗剂能够将神经元靶向内脏器官，然而将病毒介体注射至拥有这些神经元细胞体的神经节、大脑或脊髓区将不容许控制单个器官，因为这些大多是将神经元发送至许多器官的混合群体。例如，来自胃的迷走神经的感觉神经元可以感知伸展和饱腹感，而从迷走神经至肺的感觉神经元负责咳嗽反射。因此，将调节神经元功能的基因治疗剂注射至结状神经节中将会靶向两种神经元群体，从而影响两种器官的功能，这在单独治疗咳嗽或代谢障碍时是不希望的。

因此，需要一种途径来对特定器官的神经元子集的功能进行遗传调节，以便调节器官功能来改善疾病。

发明内容

本公开提供适用于控制器官功能以预防、抑制或治疗疾病的材料和方法。一方面，所述方法提供将病毒介体递送至器官，然后所述病毒介体由调节那些器官的功能的神经轴突摄取。在一个实施例中，病毒介体是腺相关病毒(AAV)介体。在一个实施例中，逆行形式的腺相关病毒(AAV)当被注射至胃壁中时，被特异性地摄取至迷走神经感觉神经元的子集中，所述迷走神经感觉神经元对胃的膨胀作出反应并引起饱腹感。提供逆行形式介体的分子是本领域已知的，并且包含但不限于天然病毒蛋白，例如HSV蛋白、狂犬病病毒G、糖蛋白C型、VSV G、B19G、假狂犬病病毒蛋白、AAV衣壳蛋白和动力蛋白。这代表从结状神经节发出而不影响向其它内脏器官提供感觉的其它结状神经元的神经元的特定子集。病毒介体也可以是其它形式的逆行介体，包含但不限于逆行慢病毒(LV)介体、单纯疱疹病毒(HSV)介体或犬腺病毒(CAV)介体。

在一个实施例中，提供将一种或多种基因递送至控制器官例如内脏器官的功能的神经纤维的方法，内脏器官包含但不限于胃、小肠、大肠、胰腺、肝、脾、胆囊、肺、肾和心脏。在一个实施例中，将病毒基因治疗介体递送至由调节神经(例如迷走神经、心肺神经、胸内脏神经、腰内脏神经、骶内脏神经或骨盆内脏神经)进行神经支配的器官区。在一个实施例中，器官是胃、肠、胰腺、肝、肺、心脏、肾上腺、肾、性腺、膀胱、肛门括约肌或尿道括约肌。在一个实施例中，病毒介体被修饰以在中枢神经系统中进行逆行运输。在一个实施例中，将病毒介体注射至器官中。在一个实施例中，递送介体会预防、抑制或治疗疾病。在一个实施例中，将病毒介体注射至胃中，并且基因的表达会控制食物摄入。在一个实施例中，病毒介体例如通过吸入被递送至肺，并且基因的表达会控制咳嗽。在一个实施例中，基因的表达激活调节神经。在一个实施例中，基因的表达抑制调节神经。

本公开还提供一种具有用于逆行摄取至靶神经元中的改进性质的病毒介体。此介体含有衣壳，所述衣壳含有来自点突变增加逆行摄取的一种AAV血清型例如AAV血清型2(retroAAV)(Tevro等人,Neuron 92:372-378(2016)，其通过引用并入本文中)的衣壳蛋白与来自不同AAV血清型例如AAV血清型rh10的衣壳蛋白的混合物。这种衣壳混合物产生与含有只来自retroAAV的蛋白的衣壳相比，显著增强向传入神经元的逆行摄取和效率的病毒介体。此介体提供对器官功能的高效控制。