[发明专利]用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法

说明书

本文描述了通过施用二甲双胍和PI3Kα抑制剂来治疗PIK3CA突变型癌症患者的方法。

相关交叉引用

本申请要求于2018年10月8日提交的序列号为62/742,636的美国临时申请的优先权，其全文并入本文。

技术领域

本发明通常涉及通过施用二甲双胍和PI3Kα抑制剂来治疗PIK3CA突变的癌症患者。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶，在被生长因子受体和整联蛋白激活后，会调节细胞的增殖、存活和迁移。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP₂)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP₃)，这是参与AKT/mTOR途径中AKT和其他成分磷酸化的第二信使(Cantley LC Science(2002)296(5573):1655-1657；Guertin DA等人(2007)，Cancer Cell 12:9-22)。PI3K及其下游效应子AKT和mTOR是PI3K/AKT/mTOR信号传导途径中的主要节点，对于细胞周期调节、细胞生长、代谢、运动性和存活至关重要(Rameh等人(1999)，J.Biol Chem.274:8347-8350；Cantrell DA(2001)J Cell Sci 114:1439-1445；Hanahan D等人(2011)Cell 144:646-674；Vanhaesebroeck B等人(2012)Nat RevMol Cell Biol 13:195-203)。

PI3K是由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等人(1991)，Cell 65:91-104；Hiles等人(1992)，Cell 70:419-429)。已经鉴定出四个不同的I类PI3K，称为PI3Kα(α)、PI3Kβ(β)、PI3Kδ(δ)和PI3Kγ(γ)，每个PI3K由不同的110kDa催化亚基和调节亚基p85组成。这四个同工型是以下四个基因的产物：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG。催化亚基中的三个，即p110α、p110β和p110δ，每个都与相同的调节亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K的每一个在人类细胞和组织中的表达模式是不同的。在每种PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亚型中，p85亚基均通过其SH2结构域与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适当的序列背景中)相互作用，从而将PI3K定位于质膜(Rameh等人(1995)Cell,83:821-30；Volinia等人(1992)，Oncogene,7:789-93)。

在实体肿瘤恶性肿瘤中已经描述了通过多种不同机制对PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的调节失调，包括PIK3CA的激活和转化突变以及扩增，PIK3CA编码PI3K的p110α亚基(Gustin J,P等人(2008)，Curr Cancer Drug Targets 8:733-740；Yuan TL,(2008)Oncogene 27:5497–5510；Courtney KD等人(2010)，J Clin Oncol 28:1075-1083)。PIK3CA基因中的激活突变主要发生在外显子9和外显子20(“热点”区域)，这些外显子编码PI3Kα蛋白的螺旋结构域和激酶结构域(Bachman KE等人(2004)，Cancer Biol Ther 3:772-5；Samuels Y等人(2004)，Science 304:554)。