[发明专利]安全有效治疗膝和/或髋疼痛的药物组合物

说明书

公开了一种药物组合物和方法，其用于治疗对标准镇痛疗法无反应或不耐受的患者中的膝和/或髋疼痛。公开了一种药物组合物和方法，其用于降低受试者发生关节病的风险，所述受试者接受治疗膝和/或髋疼痛的抗NGF抗体。本文还提供了用于监测膝和/或髋疼痛的治疗的安全性的方法，所述方法包括施用抗NGF抗体。在某些方面，所述受试者患有膝和/或髋的骨关节炎，并且所述抗NGF抗体是fasinumab。

技术领域

本发明涉及治疗或预防患者关节(例如膝关节或髋关节)中的疼痛，所述患者具有疼痛缓解不充分的病史，或对标准镇痛疗法不耐受。更具体地，本发明涉及施用NGF拮抗剂，特别是施用神经生长因子(NGF)抗体，以减轻有此需要的患者中的膝和/或髋疼痛。

背景技术

尽管目前存在多种镇痛药物，但许多急性和慢性疼痛患者仍没有获得充分的疼痛缓解，或者因为这些药物并不是对所有患者有效，或者因为药物的使用受到毒性或不耐受性的限制。当前存在的镇痛疗法的限制包括不良的中枢神经系统作用、恶心和呕吐、便秘、胃肠道出血和溃疡、心血管事件、肾脏毒性和滥用的可能性。缓解疼痛不充分会对全世界数百万人的生活质量产生深远影响，并给社会带来与之相关的重大成本，包括医疗保健成本和生产力损失。

神经营养因子是肽生长因子家族，在神经元和非神经元细胞的发育、分化、生存和死亡中发挥作用(Chao,M.等人,(2006),ClinSci(Lond)；110:167)。在成年中，NGF不是必需的生存因子，而是充当使神经元敏感的疼痛介质(Pezet,S.等人,(2006),Ann RevNeurosci 29:507-518)。神经生长因子活性是通过2种不同的膜结合受体介导的：高亲和力1型酪氨酸激酶(TrkA)和低亲和力p75神经营养因子受体。

已显示施用NGF在啮齿动物(Lewin,G.R.,等人,(1994),Eur.J.Neurosci 6:1903-1912)和人(McArthur,J.C.等人,(2000),Neurology 54:1080-1088)中都引起疼痛，已证明NGF拮抗剂在神经性疼痛和慢性炎性疼痛动物模型中预防痛觉过敏和触诱发痛(Ramer,M.S.等人,(1999)Eur J Neurosci 11:837-846)。已经鉴定出在TrkA(遗传性感觉和自主神经病IV)或NGF(遗传性感觉和自主神经病V)中具有突变的人丧失了深痛感(Indo,Y.等人,(1996),Nature Genetics,13:485-488),Einarsdottir,E.,等人,(2004),HumanMolecular Genetics 13:799-805)。此外，已知NGF在类风湿性关节炎和其他类型的关节炎患者的滑液中升高(Aloe,L.等人,(1992),Arthritis Rheum 35:351-355；Halliday,D.A.,(1998),Neurochem Res.23:919-922)，在膀胱炎、前列腺炎和慢性头痛等病症的受损和炎症组织中上调(Lowe,E.M.,等人,Br.J.Urol.79:572-577；Miller,L.J.,等人,(2002),Urology 59:603-608；Sarchielli,P.等人,(2001),Neurology 57:132-134)。

对于具有疼痛缓解不充分的病史、或对标准镇痛疗法不耐受的个体，减轻疼痛的药物仍未得到满足。Fasinumab是针对NGF的全人高亲和力单克隆抗体(参见美国专利7,988,967和PCT公开号WO 2009/023540和WHO Drug Information，第26卷,第2号，(2012)，其通过整体引用全部并入本文)。通过选择性地阻断NGF，fasinumab具有有效地调节NGF相关疼痛的潜能，而没有其他镇痛药物(如阿片样物质和非甾体抗炎药(NSAIDs))的某些不良副作用。

发明内容