[发明专利]6-磷酸甘露糖及其修饰物用于增强记忆和减少记忆受损的用途

说明书

提供了用于增强记忆，包括恢复记忆受损的组合物和方法。该组合物和方法涉及6‑磷酸甘露糖和6‑磷酸甘露糖的衍生物。所述方法涉及向需要增强记忆的个体给予M6P或其衍生物。

关于联邦资助研究或开发的声明

本发明是基于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号MH065635和MH074736的政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月10日提交的美国临时专利申请62/717,405和2019年7月8日提交的美国临时专利申请62/871,453的优先权，其各自内容通过引用全文纳入本文。

发明背景

在记忆保留和回忆受到不利影响的病原性情况以及非病态情况下可能需要增强记忆。可能发生记忆丧失的疾病的例子包括：神经变性疾病，轻度认知受损，脑血管疾病，路易体病，额颞变性，发育性认知障碍，创伤性脑损伤，谵妄，感染，酗酒或癌症。在缺乏用于增强记忆的有效手段的情况下，仍然需要开发用于增强记忆的方法。

发明内容

本公开提供了用于增强记忆和恢复记忆受损的方法。该方法包括向需要增强记忆或恢复记忆受损的对象，或寻求增强记忆或恢复记忆受损的对象，给予包含治疗有效量的除了IGF-2之外的IGF-2受体的激动剂或活化剂或基本上由其组成的组合物。在一个实施方案中，激动剂是6-磷酸甘露糖(M6P)或6-磷酸甘露糖的衍生物(在本文中也称为“修饰物”)，或IGF-2的衍生物或修饰物(例如，IGF-2类似物)。在一个实施方案中，包含M6P或M6P衍生物或基本上由其组成的组合物可以用于治疗其中存在蛋白质聚集(导致突触病(synaptopathies))的任何神经变性疾病，包括诸如阿尔茨海默病，帕金森病，路易体病等。在一个实施方案中，包含M6P或M6P衍生物或基本上由其组成的组合物可用于减少记忆受损。在一个实施方案中，IGF-2修饰物(例如，IGF-2类似物)可用于增强记忆或减少记忆受损。

附图说明

图1：正常(野生型，WT)小鼠中M6P(也称为IGF2R.L1(L1))对nOR影响的剂量反应曲线。实验时间表显示在图表上方。所有数据均表示为平均值±s.e.m.。N＝4/组。单向方差分析(ANOVA)，然后进行Bonferroni事后检验。*P0.05,**P0.01。在进行nOR训练前20分钟，WT小鼠经皮下注射载剂或不同剂量的IGF2R.L1(L1)。图表显示，在训练后4小时和24小时进行的测试中，与熟悉的物体相比，对新物体的探索偏好百分比。

图2：M6P在安格曼综合征的小鼠模型中逆转了物体识别记忆缺陷并增强了WT小鼠的记忆。实验时间表显示在图表上方。在所有实验中，在nOR训练或测试前20分钟，小鼠均接受皮下注射载剂或M6P(↑)。训练后4小时和24小时进行测试，训练前20分钟注射载剂或M6P(标签为IGF-2R.L1)的WT(对照)和Ube3a-/+(AS)小鼠的新物体识别期间，与熟悉的物体相比，对新物体的探索偏好百分比。N＝4/组。所有数据表示为平均值(±s.e.m.)。双向方差分析(ANOVA)，然后进行Tukey事后检验。*P0.05，**P0.01，***P0.001。

图3：注射到大鼠海马中的M6P增强记忆：剂量反应曲线。实验时间表显示在图表上方。在进行情境恐惧记忆任务抑制回避(IA)训练后，大鼠立即接受了双侧海马内注射载剂或不同剂量的IGF-2R.L1(M6P)(↑)。然后在训练后的24小时(T1)和7天(T2)测试记忆保留。测试测量了进入训练期间动物受到足部冲击的隔室的潜伏期。N＝12/组。所有数据表示为平均值(±s.e.m.)。双向重复测量方差分析(ANOVA)，然后进行Bonferroni事后检验。*P0.05，**P0.01，***P0.001。