[发明专利]多硫酸化多糖治疗疼痛

说明书

本公开涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗疼痛或疼痛病症中的医疗用途。具体地，本公开涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗由成熟神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)或其前体神经生长因子前体(pro‑Nerve Growth Factor,pro‑NGF)介导的疼痛或疼痛病症中的应用。

技术领域

本公开涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗疼痛或疼痛病症中的医疗用途。具体地，本公开涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗由成熟的神经生长因子(NGF)或其前体：神经生长因子前体(pro-NGF)介导的疼痛或疼痛病症中的应用。

背景技术

安全有效的止痛药仍然体现出未满足的医疗需求。疼痛是疾病的一种症状，本身也是一种疾病。作为骨骼疾病的例子，骨关节炎和骨质疏松症导致严重的身体残疾、疼痛和生活质量下降。原发性和继发性(转移性)骨癌会导致严重的骨痛。据报道，慢性疼痛影响约1亿美国人，估计每年造成的损失为5600-6350亿美元。疼痛造成的公众健康和经济上的负担是巨大的[1]。

治疗疼痛的主要手段通常是施用阿片类药物和非甾体类抗炎药(Nonsteroidalanti-inflammatory drug,NSAID)。尽管这些药物占据了整个临床用药的主导地位，但它们的功效有限且副作用明显，阿片类药物存在成瘾性或发病率问题[2]。已经发现NSAID使疾病恶化。例如，对于骨癌、骨质疏松症和骨关节炎等疾病，NSAIDS对骨骼愈合和软骨代谢有负面影响([3]-[6])。在需要长期或持续治疗的患者中，外伤和自发性骨折的风险均增加。

在这种情况下，神经营养蛋白神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)和相关的分子靶标(例如NGF前体pro-NGF)在治疗恶性和非恶性疼痛[7]以及伤害性和神经性疼痛病症，包括关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、间质性膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎、慢性头痛、癌痛、非癌性疼痛、腰痛和糖尿病性神经病方面，提供了一种替代NSAID和阿片类药物的选择[1]。NGF和其他相关分子靶标，例如pro-NGF，在其他疼痛病症(例如纤维肌痛[1A]和如与子宫内膜异位症[1B]有关炎性疼痛)中也具有治疗潜力。此外，已经发现NGF在中枢神经性疼痛的病理生理中起作用。在这方面，已观察到多发性硬化症患者的脑脊液中存在高水平的NGF[1C]。

已经开发出靶向NGF的药物来治疗疼痛病症。其中，抗NGF抗体显示出最有希望的前景，并且已开发出NGF隔离性抗体：(辉瑞和礼来公司)、(梯瓦和再生元公司)和(扬森和安进公司)。

然而，已有报道称抗NGF抗体可能与导致关节置换的关节破坏和神经毒性有关[1]。此外，抗NGF抗体的长期功效和安全性仍有待建立。鉴于上述内容，需要扩展可用于提供新的和改进的止痛药的药剂的种类。

发明简述

肝素和与结构相关的多硫酸化多糖，例如戊聚糖多硫酸盐、壳聚糖多硫酸盐、岩藻聚糖等，已被用作抗凝剂多年[8-13]，并且是安全的。戊聚糖多硫酸盐(PPS)已在手术后和预防中用作血栓溶解剂[13]，并且PPS是目前用于间质性膀胱炎处方的药物中的活性剂。PPS在治疗炎性疾病(例如哮喘、过敏性鼻炎和/或慢性阻塞性肺病(COPD))中的潜在用途也有报道[14]，以及PPS在与骨相关的病理学(例如骨质疏松症[15]和骨髓水肿[16])中的使用也有报道。