[发明专利]用于治疗酒精使用障碍的试剂

说明书

本发明涉及PPARα激动剂化合物用于预防、减轻、改善和/或治疗酒精使用障碍的用途。

技术领域

本发明被包含在医学和药学领域，并且涉及PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)激动剂化合物与至少一种CB1受体(大麻素受体)拮抗剂和/或与PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)激动剂联合用于预防、减轻、改善和/或治疗酒精使用障碍的用途。

背景技术

社会上流行饮酒。根据有关西班牙酒精和其他药物的最新调查(Encuesta SobreAlcohol y Otras Drogas)(国家药物计划(Plan Nacional Sobre Drogas)，EDADES 2015-2016)，去年，15岁至64岁的人群中有77％(男性82.9％，女性72.1％)曾经饮酒，酒精连同烟草是在较早年龄就开始消耗(16.6岁)的药物之一(Plan Nacional SobreDrogas,EDADES 2015-2016)。从这个意义上讲，14岁至18岁之间的西班牙年轻的中学生中，有超过75％的人饮酒，约有32％的人有酗酒或滥饮风险，而上个月约有22％的人曾醉酒(Plan Nacional Sobre Drogas，ESTUTES 2014/2015)。此外，基于流行病学研究ESEMeD-(Haro等人2006.Med Clin(Barc.),126(12):445-51)，酒精中毒或酒精使用障碍(AUD)是西班牙最普遍的终身障碍之一，估计有3.6％，男性(6.47％)比女性(0.96％)更常见。应当注意，使用句点将整数与小数分开。

发病率和死亡率的主要原因之一是，市场上很少有可用的药品能够帮助抵抗这种毁灭性的慢性疾病。多种信号传导系统与酒精使用有关，包括多巴胺、血清素、去甲肾上腺素、谷氨酸、阿片类肽、痛敏肽或促肾上腺皮质激素释放因子[Koob GF.2014.Handb ClinNeurol.125:33-54]。慢性酗酒导致这些神经递质系统失衡，已经试图用现今可用的疗法对其进行纠正。实际上，鸦片拮抗剂纳曲酮(naltrexone)和纳美芬(nalmefene)或NMDA谷氨酸受体拮抗剂阿坎酸(acamprosate)就是这种情况。但是，目前批准的药品仅针对响应于这些药物的患者亚群，并且它们仅涵盖所有患者中受酒精使用障碍影响的一部分。缺乏满足AUD患者治疗需求的替代疗法。

在受酒精影响的多种信号传导系统中，已证明与内源大麻素有关的脂质(花生四烯酸、2-AG、酰基乙醇酰胺和其他花生四烯酸衍生物)参与酒精成瘾周期的不同步骤，包括中毒、酒精寻求行为、戒断后复饮。他们还参与与酒精成瘾相关的焦虑和情绪障碍、酒精引起的神经炎症或酒精相关肝病(Serrano等人.Neuropsychopharmacology.43,pages 1840-1850(2018))此外，遗传学研究已经鉴定出编码参与内源大麻素信号传导的蛋白质的基因中与酒精使用障碍相关联的遗传变体。这一发现证实了该信号传导系统在引发和维持酒精使用中的重要作用。

基于这些发现，多种药物化学程序已经生产出与内源大麻素系统有关的特定药物，这些药物已被用于酒精使用障碍的临床前模型中。它们包括：

a)大麻素CB1受体激动剂和拮抗剂，

b)大麻素CB2受体激动剂和拮抗剂，

c)过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂，

d)过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，

e)脂肪酰胺水解酶(FAAH，主要的内源大麻素降解酶之一)抑制剂，或

f)内源大麻素重摄取抑制剂(例如AM404)。

但是，迄今为止，尚未对使用联合治疗的策略进行测试，这可能是由于以下事实：使用两种独立的化学实体产生的可能的不希望的副作用可能大于使用单种药物产生的可能的不希望的副作用。

附图说明