[发明专利]新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物及其用途

说明书

本公开涉及：新型(异丙基‑三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物，或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及包含其作为活性成分用于预防或治疗ASK‑1介导的疾病的用途。

技术领域

本公开涉及新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物，或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及包含其作为活性成分通过调节异常来用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的用途。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联涉及将各种细胞外和细胞内队列引导到细胞应激反应，包括细胞生长、分化、炎症和凋亡。MAPK以不同类型(如MAP3K、MAP2K和MAPK)存在。MAPK3直接响应于环境信号并磷酸化MAP2K，MAP2K进而磷酸化特定的MAPK。随后，MAPK用于通过磷酸化细胞底物(包括调节基因表达的转录因子)来介导适当的细胞反应。

凋亡信号调节激酶1(ASK1)，其也称为丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，是MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族的一员，其活化c-Jun N末端蛋白激酶(JNK)和p38 MAP激酶。

ASK1由一系列各种刺激(包括氧化应激、活性氧(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、内质网(ER)应激和细胞内钙流入)活化，并因此活化c-Jun N末端蛋白激酶(JNK)和p38 MAP激酶。

ASK1蛋白的磷酸化可以根据细胞类型导致细胞凋亡或其他细胞反应。据报道，ASK1活化与大范围的疾病相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和代谢障碍。另外，ASK1在心身疾病中发挥着至关重要的作用，例如肾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、纤维化(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸系统疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)和急性肺损伤)以及急性和慢性肝病。

因此，开发具有抑制ASK1信号复合物功能的治疗剂有望补救或改善需要预防和治疗此类大范围疾病的患者的生活。

发明内容

技术问题

本发明人进行了大量工作来开发可以抑制ASK-1活性的新型化合物，而作为结果，他们证实了一系列(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物可以有效地抑制ASK-1活性，并因此可以用于预防和治疗ASK-1介导的疾病，从而完成了本发明。

问题的解决方案

本公开的目的是提供(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐。

本公开的另一个目的是提供一种用于制备前述(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物的方法。

本公开的又另一个目的是提供一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，其包括前述(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

本公开的又另一个目的是提供一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用前述药物组合物。

发明的有益效果

该新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐表现出对ASK-1活性的抑制效果，并且因此可以有效地用于预防和治疗ASK-1介导的疾病。

具体实施方式

在本公开的一个方面，为了实现上述目的，提供了(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐。

在本公开的另一个方面，提供了一种用于制备(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物的方法。