[发明专利]在正在治疗高胆固醇相关疾病的患者中降低糖尿病风险的方法

说明书

本文公开了包含固定剂量的ETC‑1002、依泽替米贝和他汀类药物的组合物，以及治疗受试者的方法，其包括施用固定剂量的ETC‑1002、依泽替米贝和他汀类药物。本文还公开了向他汀类药物不耐受的患者或接受他汀类药物疗法的患者施用固定剂量的ETC‑1002或依泽替米贝或两者的方法，其中所述施用降低了在受试者中糖尿病恶化的可能性或在受试者中新发糖尿病增加的可能性。本文公开的方法还包括在受试者中治疗高胆固醇血症和心血管疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月24日提交的美国临时申请62/722,766和2018年10月26日提交的美国临时申请62/751,404的优先权，其各自的内容通过引用合并于此。

背景技术

技术领域

本申请涉及可用于治疗糖尿病或降低糖尿病病症风险的方法和组合物。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和得到明确证实的心血管疾病指标以及糖尿病的风险因素。类似地，血红蛋白A1c(HbA1C)水平是糖尿病和新发糖尿病的众所周知的生物标志物。对于患有糖尿病、有新发糖尿病风险或有心血管疾病风险的患者的LDL-C水平控制的常见基础治疗是施用他汀类药物。但是，许多患者，例如患有高胆固醇血症的患者，无法通过传统的他汀类药物疗法将LDL-C降低至所需水平。已经开发出新的药物，并且可以有效地降低人体中的胆固醇水平。不幸的是，这些药物也引起负面的副作用。许多已显示出有效抑制胆固醇生物合成酶的化合物也具有全身性毒性。因此，需要新的药物制剂，其对于降低胆固醇，改善血红蛋白A1c水平以及降低发展为心血管疾病和糖尿病病症的风险而言是既有效又安全的。

发明内容

本申请涉及包含固定剂量的ETC-1002、依泽替米贝(ezetimibe)和他汀类药物中的任何一种的组合物，以及治疗糖尿病或降低糖尿病风险的方法，其包括在他汀类药物疗法存在或不存在下施用ETC-1002或ETC-1002和依泽替米贝。

ETC-1002(贝派度酸(bempedoic acid))是一种通常口服并且通常每天一次的治疗剂，其可通过抑制三磷酸腺苷(ATP)柠檬酸裂解酶(ATPCL)来降低胆固醇。在胆固醇生物合成途径中，ATPCL比HMG-CoA还原酶更上游。

ETC-1002通过直接抑制肝三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶来降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，从而导致从头胆固醇合成减少和LDL受体表达增加。在各种高胆固醇血症人群(包括患有2型糖尿病的患者和患有肌肉相关的他汀类药物不耐受的患者)的2a期临床试验中，以每天约120mg至约240mg的剂量施用ETC-1002使LDL-C降低约27％至约43％。

“他汀类药物”的一般类别是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶以及伴随的在肝脏中合成胆固醇的途径来降低体内胆固醇水平的化合物。属于所述“他汀”类别的化合物的实例包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和普伐他汀(pravastatin)。治疗通常施用约2mg至80mg的他汀类化合物。

发明人发现抑制HMG-CoA还原酶导致LDL受体活性增加。另外，发明人发现，将这两种疗法组合可导致协作活性和有利的临床治疗。因此，本发明涉及降低胆固醇的组合物，其包含他汀类药物和ETC-1002。这些组合物导致患者的总胆固醇、特别是LDL-C的进一步降低。

本申请还公开了使用ETC-1002和一种或多种他汀类药物的固定剂量的组合降低胆固醇的方法。根据正在进行的研究中的观察，与ETC-1002和固定的、低至中剂量的一种或多种他汀类药物组合的疗法相比，ETC-1002和固定的、高剂量的一种或多种他汀类药物的组合疗法具有相当的疗效和安全性。此外，在有或没有他汀相关肌肉症状病史的患者中，ETC-1002和固定的、高剂量的一种或多种他汀类药物的组合疗法与他汀类药物或ETC-1002单一疗法(每天约120mg或约180mg)相比也明显更优。即使在急性高胆固醇血症患者中，组合疗法也显示出明显更优的疗效和安全性。