[发明专利]用于合成氧基吡啶酰胺的方法

说明书

本发明技术涉及可用于制备杀真菌剂吡啶菌酰胺的方法、混合物和中间体。本文还公开了用于抑制差向异构化和/或外消旋化的加成反应的方法。

1.相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月15日提交的美国临时专利申请序列号62/745684的优先权，所述临时专利申请的公开内容通过引用以其整体特此并入。

2.背景技术

4-甲氧基-3-(乙酰基或乙酰氧基甲基)氧基吡啶酰胺类的特定小分子作为子囊菌(ascomycete)真菌抑制剂是令人感兴趣的，并且可以用作农业用杀真菌剂。诸如这些氧基吡啶酰胺之类的手性化合物通常会是工业规模制造的挑战，原因在于与中间体和最终产物相关的问题：产量；原子经济性；和杂质。此外，大规模多步骤合成所涉及的成本可能显著增加所需的每个附加步骤的成本。因此，操作简单且步骤有限的大规模制造生物活性化合物的方法是非常希望的。

吡啶菌酰胺(florylpicoxamid)及其适用中间体的合成目前采用羰基部分的加成反应。此类反应通常产生手性化合物的外消旋和/或非对映体混合物。这些杂质通常需要分离，以便促进和表征最终产物活性生物成分(ABI)。目前产生吡啶菌酰胺的合成方法要求有机碱的高负载量。因此，合成中间体和最终ABI在从此反应混合物中立即分离后相对不纯，并且要求通过先进的方法(例如高效液相色谱法(HPLC))进行纯化。

因此，本领域需要更好的方法来合成手性、非对映体化合物，尤其是大规模合成。此类方法的优点在于，它们将改善活性物的杂质概况，降低商业制造成本，并改善效率和原子经济性。

3.发明内容

吡啶菌酰胺的结构是：

吡啶菌酰胺，CAS号1961312-55-9，还因其IUPAC名称已知：(1)-2,2-双(4-氟苯基)-1-甲基乙基N-{[3-(乙酰氧基)-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基}-L-丙氨酸酯，或因其化学名称已知：1,1-双(4-氟苯基)-丙-2-基2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸酯。在更精细的方面，本公开提供对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺，其中确切结构是：

吡啶菌酰胺的合成描述(实例1a)于美国专利号10,040,764和10,035,772中，所述专利各自通过引用以其整体特此明确地并入。

在一个方面，提供了对映体和/或非对映体富集的化合物或混合物。在一些方面，提供了制备对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺及其中间体的方法。

在一些方面，本文公开的化合物或混合物是吡啶菌酰胺的对映体和/或非对映体富集的合成中间体且/或是吡啶菌酰胺的受保护形式或中间体；也就是说，该化合物被保护性有机官能团遮蔽，当暴露于适当的条件下时，将使化学键从保护基上断裂以产生吡啶菌酰胺。

在进一步的方面，本文描述的方法制备一种为ABI的化合物。在进一步的方面，制备包含高百分比对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺或其中间体的混合物。在一些方面，本文描述的方法提供了非常低浓度的不希望的对映体和/或非对映体化合物。这些有机化合物是杂质，即加成反应的副产物，且/或是累积的，这意味着这些化合物(杂质)的存在是因为一种或多种杂质中间体在ABI全合成的步骤中被带着向前。

在一个方面，本文描述的方法提供了一种用于制备对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺的全合成。在一些方面，本公开提供对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺或其中间体的受保护形式。

在一些方面，提供了包含本文公开的一种或多种化合物或其盐的混合物。

在一些方面，提供了一种试剂盒，其包含本文公开的一种或多种化合物或如本文公开的一种或多种混合物，以及任选的使用说明书。