[发明专利]4-吡嗪-2-基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及新颖的通式A的4‑吡嗪‑2‑基甲基‑吗啉，其制备方法、含有其的药物组合物，以及其在疗法中，尤其在治疗或预防与NR2B负向立体异位调节性质相关病况中的用途。

本发明涉及新颖的通式A的4-吡嗪-2-基甲基-吗啉

其制备方法、含有其的药物组合物以及其在疗法中，尤其在治疗或预防与NR2B负向立体异位调节特性相关的病况中的用途。

根据通式A的本发明化合物展示NR2B负向立体异位调节特性。

过去二十年的广泛研究已表明，N-甲基-D-天冬氨酸盐受体(NMDA)在阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、运动困难症、中风、运动神经性疾病、精神病、癫痫症、焦虑、精神分裂症及疼痛中发挥相关作用。

非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(外消旋以及S对映异构体)，一种主要用于开始及保持麻醉的药物，在过去几年里已证实在以亚麻醉剂量治疗重度抑郁症(MDD)方面的临床功效(Murrough等人，2013,Am J Psychiatry.170:1134；Singh等人，2016,BiolPsychiatry.80:424)。更确切而言，氯胺酮使功效快速起效，该功效在未充分对标准药物疗法作出反应的MDD患者中持续数天(Berman等人，2000.Biol Psychiatry 47:351,Serafini等人，2014.Curr.Neuropharmacol.12:444)。然而，非选择性NMDA受体拮抗剂具有一定范围的限制其应用的非所要作用。详言的，分裂性及精神性副作用对于诸如氯胺酮的非选择性NMDA受体拮抗剂突出(Krystal等人，1994.Arch.Gen.Psychiatry 51:199)。在1990年代早期，发现存在多种NMDA受体亚型，其含有不同NR2(A-D)次单元(Paoletti等人，2013 NatRev.Neurosci 14:383)。近年来，NR2B亚型选择性NMDA受体负向立体异位调节剂(NR2BNAM)引起了人们的兴趣且已展示出在大范围临床适应症(诸如注意力、情绪、情感及疼痛)中的潜能，以及涉及许多不同的人类病症(Mony等人，2009.Br.J.Pharmacol.157:1301；Chaffey等人，Current AnaesthesiaCritical Care 19,183)。详言的，NR2B NAM亦已证实在早期临床试验中的抗抑郁功效(Preskorn等人，2008.J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及应用各种转殖基因小鼠菌株的临床前研究已展示出，含有NR2B的NMDA-受体调节氯胺酮在(例如)强迫游泳实验中的积极作用(Miller等人，2014eLife 3:e03581；Kiselycznyk等人，2015,Behav Brain Res,287:89)。此外，归因于极大减弱的分裂性及拟精神病的副作用，选择性NR2B NAM具有优于非选择性NMDA受体拮抗剂(诸如氯胺酮)的优点(Jimenez-Sanchez等人，2014.Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今为止所描述的NR2B NAM已显现出关于其受体药理学及/或关于在人类药物疗法中的潜在用途受限的其他药物特性的缺点(Taylor等人，2006,Clin Pharmacokinet.45:989；Addy等人，2009 J ofClinical Pharmacology 49:856)。

WO2015/130905公开式(I)化合物

其为用于治疗多发性硬化症、多神经炎、多发性神经炎、肌肉萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默症或帕金森氏病的Nav1.6的抑制剂。WO2015/130905公开特定实施例100、105、106及107，其中环B对应于间二取代苯环。