[发明专利]注射用长效纳屈酮微粒组合物

说明书

本公开涉及用于治疗由纳屈酮改善的疾病的纳屈酮缓释微粒递送系统。注射用微粒递送系统包含包封在生物降解性微粒中的纳屈酮，其在药学可接受的溶媒中给药。

技术领域

本申请依据35U.S.C§119(e)要求2018年10月15日提交的美国申请第62/745,805号的优先权，该申请援引加入本文。

本公开涉及用于治疗由纳屈酮改善的疾病的纳屈酮缓释微粒递送系统。注射用微粒递送系统包含包封在生物降解性微粒中的纳屈酮，其在药学可接受的溶媒(vehicle)中给药。

背景技术

药物滥用是在整个社会中仍然普遍存在的疾病。阿片类药物滥用问题通常被认为是1960年代和1970年代海洛因流行期间的内城问题，其在全国各地变得越来越普遍，从内城传播到农村社区。在过去几十年中，药物滥用者的数量急剧增加，特别是就阿片类药物，包括药物制剂和违禁的街头药物而言。

虽然纳屈酮每日口服给药是有效的，但其主要问题是依从性非常低或不依从。已证明每月给药的要求在治疗开始60天后具有高流失率(25-36％)[Garbutt等人，Efficacyand tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence；a randomized controlled trial.JAMA.293(13):1617-1625,2005；Hulse Improvingclinical outcomes for naltrexone as a management of problem alcoholuse.Br.J.Clin.Pharmacol.76(5)632-641,2013]。因此，更长效纳屈酮制剂有望改善患者依从性，减少复发，并产生更稳定的随时间推移的患者结局。

已经表征了多种缓释纳屈酮载药微粒。Ehrich(US 7,919,499,Naltrexone longacting formulation and methods of use)和Brittain等人(US 7,279,579 B2,Polymorphic forms of naltrexone)教导了聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)中的纳屈酮长效制剂，其包含约310mg至约480mg的持续约4周的释放纳屈酮。Tice等人(US 6,306,425B1,Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducingconsumption of heroin and alcohol)教导了在聚(D,L-丙交酯)(PDLL)基质中的注射用缓释纳屈酮制剂，其在4周时间内每周释放初始纳屈酮量的约10-40％。Nuwayser(US 7,157,102B1,Muli-layered microcapsules and method of preparing same)教导了1个月递送的具有高纳屈酮载药量(40％w/w)的多层微胶囊。所有公开的基于纳屈酮的微粒制剂均显示出约4周或1个月的最大释放曲线。因此，本领域需要制备用于递送超过4周或1个月的长效微粒制剂。

已经开发了基于缓释纳屈酮植入物的长效递送系统，其递送超过4周或1个月。Kuo和Kuzma(US 8,343,528,Long term drug delivery devices with polyurethane basedpolymers and their manufacture)、Saxena和Saxena(WO/2017/033208,Implantablenaltrexone tablets)以及O'Neil和Liu(US7,914,804,Slow release pharmaceuticalpreparation and method of administering the same)均公开了基于长效纳屈酮植入物的递送系统。这些基于植入物的制剂通常需要门诊外科手术来放置植入物。虽然在某些情况下，这些系统可以显示出比基于微粒的纳屈酮制剂更长的释放曲线，但所需的外科手术和患者自我移除的风险可能超过获益。