[发明专利]含氘化合物

说明书

本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐(式I)，其中，各R¹‑R³⁰独立地选自由H和氘组成的组，并且R¹‑R³⁰中的至少一个为具有大于氘的天然存在丰度的丰度水平的氘。本发明还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的用途。

技术领域

本发明涉及具有特别有益特性的新颖氘化美氟芬(melflufen)衍生物。新颖氘化美氟芬衍生物或其盐可用于治疗或预防癌症。

背景技术

美氟芬(也称为美法仑氟苯酰胺(melphalan flufenamide)和L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯(Melphalanyl-4-fluoro-L-phenylalanine ethyl ester))为适用于治疗癌症，尤其是治疗多发性骨髓瘤的抗肿瘤剂。美氟芬描述于WO 01/96367和WO 2014/065751中。美氟芬的盐酸盐的结构如下所示：

美氟芬为强力且高度亲脂性的烷化剂，并且其实现烷基化代谢物向肿瘤细胞的靶向递送。与亲水的其它烷化剂相比，美氟芬的高亲脂性使得其被快速吸收到组织和细胞中。一旦进入细胞内，美氟芬可能直接与DNA结合，或者其可能容易地被细胞内肽酶水解成美法仑，或者被细胞内酯酶水解成脱乙基美氟芬(des-ethylmethfulfen)，后者也具有烷基化特性。人类肿瘤中的酯酶和肽酶的高活性使得这些细胞中的美氟芬代谢物快速形成，然后所述快速形成使得更多的美氟芬流入(Gullbo,J.等人,《药物靶向杂志(J Drug Target)》,(2003)第11卷,第355-363页；Wickstrom,M.等人,《生化药理学(Biochem Pharmacol)》(2010)第79卷,第2381-1290页)。由于脱乙基美氟芬和美法仑是相对亲水的，因此有可能在细胞内捕获这些药剂。

在人类肿瘤细胞的原代培养物中添加美氟芬使得活性模式与美法仑的活性模式类似，但功效高出50到100倍(Wickstrom,M.等人,《研制新药(Invest New Drugs)》(2008)第26卷,第195–204页)，这由高出10到20倍的细胞内浓度解释(Gullbo,J.等人,《药物靶向杂志》,(2003)第11卷,第355-363页；Wickstrom,M.等人,《生化药理学》(2010)第79卷,第2381-1290页)。这可通过这些细胞对美氟芬的高效吸收和美氟芬代谢物的有效形成来解释。

美氟芬合成之后通常以结晶形态提供。结晶形态仅可溶于通常不适合制造和药物目的的强酸性水溶液中。在先前药物制剂中，将结晶形态溶解于二甲基乙酰胺(DMA)和葡萄糖溶液中。然而，此制剂不稳定并且易于形成有害的美氟芬二聚体。有机溶剂(如DMA)也可能对患者有害，并且可能损坏用于给药的医疗设备。如WO 2012/146625和WO 2014/065751中所述，已经发现美氟芬的冻干制剂在水溶液中具有改善的稳定性和溶解性。

内在不稳定的化合物难以处理，并且更可能形成有害的代谢物和杂质。如美氟芬的烷化剂呈现出进一步的困难，因为其有可能形成有害的遗传毒性代谢物和杂质，从而可能引起患者中的脱靶效应。因此，稳定性差的烷化剂通常难以处理，并且可能具有不良的药理学特性。因此，需要具有改善的稳定性和处理特性的美氟芬衍生物。

本发明人发现，与具有天然丰度水平的氘的美氟芬相比，美氟芬的氘化衍生物具有改善的特性。

发明内容

本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

各R¹-R³⁰独立地选自由H和氘组成的组，并且R¹-R³⁰中的至少一个为具有大于氘的天然存在丰度的丰度水平的氘。

本发明进一步提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，