[发明专利]野生型和突变型LRRK2的氮杂吲哚抑制剂

权利要求书

1.一种具式(I)表示的结构的化合物：

其中：

X和Y各自独立地代表CR₁或CR₂，其中R₁代表

其中R代表甲基、乙基、异丙基、环丙基或CF₃，和R'代表O、NH或NMe，

R₂代表H、卤素或CF₃，

和Z代表CR₃，其中R₃代表

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X代表CR₁，Y代表CR₂，并且Z代表CR₃，并且该化合物具有由式(Ia)表示的结构：

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

3.根据权利要求2所述的化合物，其选自下列组成的群组：

以及

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中X代表CR₂，Y代表CR₁，并且Z代表CR₃，并且该化合物具有由式(Ib)表示的结构：

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

5.根据权利要求4所述的化合物，其选自下列组成的群组：

以及

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的组合物，其为片剂或胶囊剂形式。

8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是液体。

9.一种治疗涉及LRRK2活性异常的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者投予治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是神经退行性疾病。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森氏病。

12.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是脑癌。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述脑癌是神经胶质瘤。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述脑癌是胶质母细胞瘤。

15.一种治疗与激酶的活性异常相关的疾病或病症的方法，所述激酶选自衔接子相关的蛋白激酶1(AAK1)、受体酪氨酸激酶(ABL1(T315I)-磷酸化)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)、ASK2、极光激酶A(AURKA)、AURKB、AURKC、AXL受体酪氨酸激酶(AXL)、BMP-2诱导蛋白激酶(BIKE)、BMX(BMX非受体酪氨酸激酶)、细胞分裂周期样2蛋白激酶5(CDC2L5)、细胞周期蛋白依赖性激酶11(CDK11)、检查点激酶2(CHEK2)、citron rho-交互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶(CIT)、CDC样激酶1(CLK1)、CLK2、CLK4、集落刺激因子1受体(CSF1R)、CSF1R自抑制、C端Src激酶(CSK)、酪蛋白激酶I亚型ε(CSNK1E)、酪蛋白激酶I亚型γ1(CSNK1G1)、CSNK1G3、双亮氨酸拉链狀激酶(DLK)、死亡-相关蛋白激酶相关2(DRAK2)、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(DYRK1A)、DYRK2、ephrin A型受体2(EPHA2)、fms相关酪氨酸激酶1(FLT1)、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD、D835V)、FLT3(ITD、F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、G蛋白偶联受体激酶4(GRK4)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶haspin(HASPIN)、同源域交互作用蛋白激酶1(HPK1)、肠细胞激酶(ICK)、IκB激酶α(IKK-α)、IKK-β、白介素1受体相关激酶1(IRAK1)、IRAK4、Janus激酶2(JAK2)(JH1域-催化)、JAK3(JH1域-催化)、c-Jun N端激酶1(JNK1)、JNK2、JNK3、酪氨酸蛋白激酶试剂盒(KIT)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、KIT自抑制、LRRK2、LRRK2(G2019S)、丝裂原活化蛋白激酶激酶2(MAP3K2)、MAP3K15、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶2(MAP4K2)、MAP4K4、微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶1(MAST1)、丝裂原活化蛋白激酶1(MEK1)、MEK2、MEK3、MEK4、MEK5、MEK6、母体胚胎亮氨酸拉链狀蛋白激酶e(MELK)、met原癌基因(MET)、MET(M1250T)、MET(Y1235D)、Misshapen样激酶1(MINK)、丝裂原活化蛋白激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、核Dbf2相关激酶2(NDR2)、F-κ-B诱导激酶(NIK)、p21活化激酶4(PAK4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)、PDGFRβ(PDGFRB)、磷酸化酶b激酶γ催化链、骨骼肌同工型2(PHKG2)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸三激酶3-激酶催化亚基α(PIK3CA)(E545K)、磷脂酰肌醇4-磷酸-5激酶1A(PIP5K1A)、PIP5K2B、polo样激酶4(PLK4)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶D1(PRKD1)、PRKD2、PRKD3、ret原癌基因(RET)、(RET)(M918T)、RIO激酶1(RIOK1)、RIOK2、RIOK3、受体-交互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)、RIPK4、双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶(RIPK5)、rho相关蛋白激酶1(ROCK1)、ROCK2、核糖体S6激酶4(RSK4)(Kin.Dom.1-N-末端)、血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)、SGK2、丝氨酸-精氨酸蛋白激酶1(SRPK1)、SRPK2、SRPK3、丝氨酸/苏氨酸激酶16(STK16)、STK39、TGF-β活化激酶1(TAK1)、TRAF2和NCK相互作用激酶(TNIK)、原肌球蛋白受体激酶A(TRKA)、TRKB、单极纺锤体1(Mps1)激酶(TTK)、酪氨酸激酶2(TYK2)(JH1域-催化)、unc-51样自噬激活激酶1(ULK1)、ULK2、ULK3、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和YSK4a中的至少一种，所述方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。