[发明专利]醌还原酶2抑制剂化合物及其用途

说明书

根据一些实施方案，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。还提供了包含所述化合物的组合物，及其用于抑制醌还原酶‑2的活性的用途，以及在治疗方法中的用途。

背景技术

以氯喹(CQ)和羟氯喹(HQ)为原型的氨基喹啉是醌还原酶2 (QR2)抑制剂，其最初被开发用于治疗疟疾，但随后被发现对其它适应症具有治疗功效，所述适应症尤其包括自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)。Singer等人, Updateon immunosuppressive therapy, Curr. Opin. Rheumatol. 1998, 10:169-173;Wallace, The use of chloroquine and hydroxychloroquine for non-infectiousconditions other than rheumatoid arthritis or lupus: a crucial review, Lupus1996, 5 Suppl 1:S59-64。在SLE和RA中，氨基喹啉是一线治疗的支柱，并且通常与其它药物联合使用。氨基喹啉类不仅改进SLE和RA的体征和症状，而且对脂质代谢具有有益作用，并减少血栓形成的发生。在患有炎性或侵蚀性骨关节炎的患者中，观察到类似的益处。当用作移植物抗宿主病、癌症和HIV的辅助治疗时，也显示了功效。Savarino等人, Effectsof chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseasesLancet Infect. Dis. 2003, 3(11):722-7; Savarino等人, Risks and benefits ofchloroquine use in anticancer strategies, Lancet Oncol. 2006, 7(10):792-3;Sotelo等人, Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastomamultiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Ann.Intern. Med. 2006, 144(5):337-43。

氯喹(CQ)在神经保护中的潜力以前已经在中风、兴奋性毒性和创伤性损伤的临床前模型中进行了研究，尽管治疗机制仍然不清楚。CQ著着地限制小胶质细胞和PMN迁移到脑中的损伤部位，减少反应性星形神经胶质细胞增生(astrogliosis)和新血管形成，并且在永久性MCA阻塞模型中将中风体积减少60%。Giulian等人, The role of mononuclearphagocytes in wound healing after traumatic injury to adult mammalian brain,J. Neurosci. 1989, 9:4416-4429; Ivanova等人, Cerebral ischemia enhancespolyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanalas an endogenous mediator of neuronal and glial cell death, J. Exp. Med.1998, 188:327-340。CQ还减少小胶质细胞在体外对各种刺激物反应而产生的细胞因子。Giulian, Microglia and the immune pathology of Alzheimer disease, Am. J. Hum. Genet. 1999, 65:13-18。

因为一些疟疾对CQ有抗性，也已经探索了衍生物化合物。例如，Ware等人的US2006/0074105描述了某些喹啉和喹唑啉衍生物，据说可用于治疗疟疾和自身免疫性疾病。