[发明专利]用于闭环胰岛素递送的具有葡萄糖响应基质的微针阵列贴片

说明书

本发明公开了微针贴片的组合物和方法，所述微针贴片包含经设计用于葡萄糖触发的胰岛素递送的共聚物。一方面，本文公开了包含载有胰岛素的共聚物的微针贴片及其使用方法；其中所述胰岛素在高血糖环境中从所述微针中解离；其中所述共聚物包含聚(N‑乙烯基吡咯烷酮‑共聚‑2‑(二甲基氨基)丙烯酸乙酯‑共聚‑3‑(丙烯酰胺基)苯基硼酸。

本申请要求于2018年8月24日提交的美国临时申请号62/722，438以及于2018年9月5日提交的美国临时申请号62/727，290的权益，这两件临时申请的全部内容以引用方式并入本文。

背景技术

糖尿病目前影响着全球4.15亿人口，并且预计到2040年这一数字将增加到6.42亿。胰岛素对于1型糖尿病的存活至关重要，并且通常也是治疗2型糖尿病所需的，以便控制血糖并预防并发症。然而，传统的外源性胰岛素施用“开环皮下注射”无法与由朗格罕斯胰岛细胞内的β-细胞对血糖实现的精细调节相匹配，其中内源性胰岛素分泌通过新陈代谢与葡萄糖转运关联起来。血糖控制不良导致高糖尿病并发症风险，诸如截肢、失明和肾衰竭。此外，低血糖可导致行为和认知障碍、癫痫、昏迷、脑损伤或死亡。

迫切需要闭环系统，该系统能够响应于高血糖而“分泌”所需量的胰岛素，同时在血糖正常的情况下维持基础胰岛素释放动力。为此开发的电子闭环装置在算法精度和传感器可靠性方面仍然存在挑战。或者，在GOx、苯基硼酸(PBA)和葡萄糖结合蛋白(GBP)的辅助下，化学工程制剂或装置也引起了越来越多的关注。尽管如此，要展示出能够结合所需性质的智能胰岛素递送的配方或装置，仍然面临着艰巨的挑战，所述功能包括(i)具有与胰岛β细胞相似的药代动力学的快速体内葡萄糖响应行为，(ii)足够的每天使用的负载能力，(iii)体积小和/或设计简单，易于施用，(iv)可大规模生产；和(v)生物相容性，无急性和长期毒性。因此，仍然不断需要开发新的智能胰岛素递送系统而不受现有系统缺陷的阻碍。

发明内容

本文公开了与用于胰岛素递送的微针贴片相关的方法和组合物。例如，本文公开了包含胰岛素负载共聚物的微针贴片；其中在高血糖环境中胰岛素从所述微针中解离。

一方面，本文公开了包含载有胰岛素的共聚物的微针贴片；其中在高血糖环境中，胰岛素从所述微针中解离；其中所述共聚物包含聚(N-乙烯基吡咯烷酮-共聚-2-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯-共聚-3-(丙烯酰胺基)苯基硼酸。

本文还公开了任何前述方面的微针贴片，其中所述共聚物还包含二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)，并且其中所述EGDMA并入所述微针中并交联所述载有胰岛素的聚合物。

本文还公开了包含任何前述方面的微针贴片的自调节胰岛素递送系统。

一方面，本文公开了治疗、减少、抑制或预防受试者的高血糖症或包含高血糖症作为症状的疾病(包括但不限于糖尿病(I型或II型))的方法，其包括向受试者施用任何前述方面的微针贴片或自调节胰岛素递送系统。因此，一方面，本文公开了治疗、减少、抑制或预防高血糖症或包含高血糖症作为症状的疾病(包括但不限于糖尿病(I型或II型))的方法，其包括向受试者施用包含载有胰岛素的共聚物的微针贴片；其中所述共聚物包含N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、聚乙烯醇(PVA)或丙烯酸甲酯PVA(m-PVA)、丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(DMAEA)、3-(丙烯酸酰胺基)苯基硼酸(3APBA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯和/或4-(溴乙基)苯基硼酸(诸如例如，聚(N-乙烯基吡咯烷酮-共聚-2-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯-共聚-3-(丙烯酰胺基)苯基硼酸)；其中所述共聚物还包含胰岛素；并且其中所述胰岛素在高血糖环境中从所述微针中解离。

附图说明