[发明专利]间充质干细胞来源的外泌体和方法

说明书

提出了包含外泌体的组合物和方法，这些外泌体来自先前已暴露于炎性刺激的干细胞和/或肿瘤细胞。有利地，当对个体施用时，此类外泌体表现出抗炎和镇痛作用。因此，优选使用此类外泌体将减少对阿片类镇痛药的需求，并减少疼痛和炎症。

本申请要求2018年10月18日提交的序列号为62/747,605的我们共同未决的美国临时专利申请的优先权，并且将其通过引用并入本文中。

技术领域

本披露涉及在治疗疼痛和/或炎症中使用的外泌体、特别是来源于先前已用炎性刺激刺激的细胞的外泌体的组合物和方法。

背景技术

背景技术描述包括在理解本披露中可能有用的信息。这不是承认本文提供的任何信息为现有技术或与当前要求保护的发明有关，也不是承认明确或隐含引用的任何出版物为现有技术。

本文中所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请均被明确地和单独地指出通过引用并入一样。在并入的参考文件中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用而在该参考文件中该术语的定义不适用。

能以多种方式进行疼痛、尤其是术后疼痛和与(慢性)炎症相关的疼痛的控制。最常见的是，可以使用非甾体类抗炎药(NSAID)、降低中枢神经敏感性的各种药物以及阿片类镇痛药来治疗疼痛。NSAID即使在相对较高的剂量下也通常具有良好的耐受性，但往往不足以控制疼痛。另一方面，阿片类镇痛药通常在减轻疼痛方面非常有效，但通常与耐受性和依赖性风险相关。

例如，大多数NSAID通过抑制COX酶起作用并减少前列腺素的形成。尽管非选择性抑制COX产生了显著的抗痛觉过敏作用，并阐明了前列腺素在炎性痛觉过敏中的重要性，但临床使用往往受到严重胃肠道副作用的限制。最近，引入了选择性COX-2抑制剂，以减少这些不利影响。但是，选择性COX-2抑制剂伴有明显的心脏风险。为了避免与COX相关的难题，可以通过选择性受体阻滞显著降低前列腺素的作用。最有前途的方法是使用EP受体亚家族的拮抗剂，它们存在于感觉神经元上并被PGE2激活。在更进一步的已知方法中，可以对NSAID进行修饰以释放一氧化氮，从而提供改善的抗伤害感受性和抗炎性作用。但是，这种治疗大多是实验性的。

阿片物质(opiate)由免疫细胞产生，阿片类受体存在于周围组织中。值得注意的是，在炎症过程中，初级传入神经元中μ、δ和κ受体的表达增加，而选择性激动剂阻断了使发炎的皮肤受神经支配的纤维的自发放电。此外，为外周使用而开发的阿片类激动剂在炎性病症(例如实验性关节炎)中通常表现出抗伤害感受性活性。潜在地，外周地起作用的阿片类化合物可通过全身或甚至局部应用在炎性病症中缓解疼痛。然而，最近的阿片类物质危机(opioid crisis)证明，使用阿片类物质有很高的依赖性或成瘾风险。

在更进一步已知的治疗疼痛的方法中，可以施用大麻素，以使用两种类型的大麻素受体CB1和CB2来以减少或抑制外周敏化。前者在中枢和周围神经元以及非神经元细胞上表达，而后者是非神经元起源的并存在于免疫细胞上。CB1受体的激活与腺苷酸环化酶负性偶联，并阻断了初级传入受体的兴奋性和激活。CB2受体的激活可通过抑制免疫细胞功能而产生抗伤害感受性作用。然而，使用大麻素进行疼痛管理在很大程度上是实验性的，可能不适合严重疼痛。

因此，即使在本领域中已知各种镇痛药，它们中的全部或几乎全部都具有各种缺点。因此，需要提供改进的组合物和方法，这些组合物和方法提供有效的疼痛控制而没有高风险的不良事件。

发明内容

本文披露了采用外泌体作为治疗剂的各种组合物和方法，其中外泌体来源于先前已用致炎剂(inflammatory agent)刺激的细胞。有利地，已经证明此类外泌体具有抗炎和/或镇痛特性。