[发明专利]用于治疗SCN1A脑病的靶向SCN2A的反义寡核苷酸

说明书

本文提供了用于降低受试者中SCN2A表达的方法、化合物和组合物。这样的方法、化合物和组合物可用于治疗、预防、延迟或改善在需要的受试者中的SCN1A相关疾病或疾患(例如，Dravet综合征)。

技术领域

本文提供了用于降低受试者(例如人)中电压门控钠离子通道α亚基2(SCN2A)的表达的方法、化合物和组合物。另外，本文提供了可用于治疗受试者中与电压门控钠离子通道α亚基1(SCN1A)有关的疾病或病症的方法、化合物和包含SCN2A反义寡核苷酸(ASO)的组合物。这样的方法、化合物和组合物可用于例如治疗、预防、延迟或改善与SCN1A有关的脑病，例如Dravet综合征。

背景技术

电压门控钠离子通道(sodium voltage-gated channel)α亚基1(SCN1A)基因位于人类2号染色体的长臂(q)的24.3位，其编码NaV1.1，NaV1.1是电压门控钠通道的α亚基，表达于大脑中并参与神经信号传导。SCN1A突变可能与癫痫、全身性癫痫伴热性惊厥、家族性热性惊厥、偏头痛、婴儿早期癫痫脑病6型、Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)以及其他与SCN1A有关的脑病相关。然而，SCN1A突变引起不良反应的机制在本领域中尚未完全了解，并且尚无令人满意的治疗SCN1A脑病的方法。因此，仍然需要可用于治疗这些SCN1A相关疾患的新方法。

发明内容

本文提供了用于调节电压门控钠离子通道α亚基2(SCN2A)表达的组合物、化合物和方法，以治疗与电压门控钠离子通道α亚基1(SCN1A)相关的疾病，例如SCN1A脑病，包括Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI))、癫痫、全身性癫痫伴热性惊厥、家族性热性惊厥、偏头痛和婴儿早期癫痫脑病6型。

在一个方面，本发明的特征在于一种治疗有需要的受试者中的SCN1A脑病的方法，所述方法以足以治疗SCN1A脑病的量和持续时间向所述受试者施用一种化合物，所述化合物包含长度为10-80个核苷的单链寡核苷酸并且具有包含10个连续核碱基部分的核碱基序列，所述核碱基序列与人SCN2A基因的前mRNA转录物或mRNA转录物的靶区域的等长部分至少80％互补。

在一些实施方案中，所述方法降低了人SCN2A基因的表达。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸包括一个核碱基序列、基本上由其组成或由其组成，所述核碱基序列与编码GenBank登录号为NP_066287.2的氨基酸序列的SCN2A mRNA的一部分互补或包含GenBank登录号为NM_021007.2的核碱基序列。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸包括一个或多个修饰的糖、一个或多个修饰的核苷间键联和/或一个或多个修饰的核碱基。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸包括一个或多个修饰的糖。

在一些实施方案中，所述一个或多个修饰的糖各自独立地选自由以下组成的组：双环糖、2'-O-甲氧基乙基(2MOE)修饰糖、2'-O-甲氧基(2-OMe)修饰糖、2'-甲氧基修饰糖、2'-O-烷基修饰糖、约束的乙基(cEt)修饰糖、锁糖和未锁糖。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上具有2MOE修饰糖。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸包括一个或多个修饰的核苷间键联。

在一些实施方案中，一个或多个修饰的核苷间键联包括修饰的磷酸酯。

在一些实施方案中，每个修饰的磷酸酯独立地选自由以下组成的组：硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、硫代二氨基磷酸酯、膦酸甲酯、磷酰吗啉和哌嗪磷酸酯。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上具有硫代磷酸酯核苷间键联。

在一些实施方案中，所述寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上具有二氨基磷酸酯吗啉代核苷间键联。