[发明专利]吡咯并[2,3-d]嘧啶甲苯磺酸盐、其结晶形式以及有关的制备方法和中间体

说明书

本发明公开了1‑((2S,5R)‑5‑((7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的新的对甲苯磺酸盐和所述盐的结晶多晶型形式1，含有它们的药物组合物，以及其制备及用途。本发明也公开了1‑((2S,5R)‑5‑((7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的新的磷酸盐，含有它们的药物组合物，以及其制备及用途。

发明领域

本发明涉及1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的对甲苯磺酸盐。本发明也涉及其结晶形式和包含1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的对甲苯磺酸盐的药物组合物，以及用于其制备的制备方法和中间体。本发明也公开了1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的新的磷酸盐。本发明进一步涉及所述盐或各种结晶形式在各种疾病和病症的治疗中的用途。

发明背景

1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮具有结构式：

1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成描述在共同指定给本发明的受让人的WO2015/083028中，并且其通过引用整体并入本文。1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮可用作蛋白激酶诸如酶Janus激酶(JAK)的抑制剂，且因此作为以下病症的免疫抑制剂是有用的疗法：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脱发、白癫风、阿尔茨海默氏病、白血病和其它需要免疫抑制的适应症。参见ACS Chem. Biol., 2016, 11 (12)，第3442-3451页。本发明涉及1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的新的对甲苯磺酸盐和所述盐的结晶固体形式，其表现出用于药物剂型、特别是对于口服剂型的改进性质。

基于化学结构，尚无法以任何确定程度直接预测化合物是否会结晶、它在什么条件下会结晶、化合物可能存在多少种结晶固体形式或那些形式中的任一种的固态结构。任何结晶药物的一个关键特征是这样的物质的多晶型形式行为。一般而言，药物的结晶形式优于药物的非结晶形式，部分是由于其优秀的稳定性。例如，在许多情况下，非结晶药物在储存时会转化为结晶药物形式。因为药物的非结晶和结晶形式通常具有不同的物理性质和化学性质，所以出于药物使用中的安全原因，这样的互变可能是不希望的。药物化合物的不同固体形式表现出的不同物理性能可以影响重要的药物参数，诸如储存、可压缩性、密度（在制剂和产品生产中是重要的）和溶出速率（在确定生物利用度中是重要的）。稳定性差异可能源于化学反应性的变化（例如，差别的水解或氧化，使得包含某种多晶型物的剂型可以比包含不同多晶型物的剂型变色更快）、机械变化（例如，片剂在储存时可能会碎裂，因为动力学上有利的结晶形式会转变成热力学上更稳定的结晶形式）或两者兼有（例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下可能更容易分解）。在极端情况下，多晶型物之间的溶解度差异可能导致其转变为缺乏效力的结晶形式。另外，结晶形式的物理性质在药物加工中也可能是重要的。例如，特定的结晶形式可能比其它结晶形式更容易形成溶剂化物，或者可能更难过滤和洗涤以除去杂质（即，一种结晶形式相对于其它形式而言，颗粒形状和尺寸分布可能是不同的）。