[发明专利]修饰CMVgB蛋白及包含其的CMV疫苗

说明书

本发明的目的在于，提供一种修饰CMV gB蛋白及包含其的CMV疫苗，所述修饰CMV gB蛋白与野生型CMV gB相比，在免疫诱导时能够诱导对CMV gB蛋白显示出高中和活性的中和抗体的含有比例高的抗体组，能用于预防和/或治疗CMV感染症。本发明的修饰CMV gB蛋白是在头部区域包含修饰、且主体区域识别抗体的诱导能力得到改善的修饰CMV gB蛋白。

技术领域

本发明涉及修饰CMV gB蛋白及包含其的CMV疫苗。

背景技术

人类巨细胞病毒(CMV)感染症主要分为如下两种：在移植、AIDS、先天性免疫缺陷病等处于免疫抑制状态的患者中发病的CMV肺炎、肠炎、视网膜炎等器官损伤；以及孕妇初次感染时在胎儿中发病的先天性CMV感染症。其中，先天性CMV感染症是构成TORCH综合症之一的重要的先天性传播性疾病，使胎儿发生畸形或严重的临床症状。孕妇在初次感染CMV时，大约40％的人通过胎盘使胎儿发生先天性感染。另外，也有报道称死产中约15％是由先天性CMV感染所致。每年先天性感染的儿童人数在日本为3000人以上，在美国为约4万人，据称有症状者在日本有约1000人、在美国有约8000人，其中约90％有中枢神经系统疾病、听力损伤等后遗症。

日本的CMV抗体携带率高于欧美各国，日本成年人的80％～90％为CMV 抗体阳性，几乎所有人在婴幼儿期被感染。然而，作为最近的趋势，显示出年轻人的CMV抗体携带率从90％左右降低至60％左右，预防先天性CMV感染症的对策的必要性进一步增高(非专利文献1)。

最近的研究报道：一直以来被认为大多由妊娠过程中初次感染的母体产生的先天性CMV感染儿童，与在妊娠过程中发生了初次感染的孕妇相比，更多发生在慢性感染状态的孕妇中(非专利文献2)。

美国医学研究所(The Institute of Medicine)认为：在发达国家，先天性 CMV感染症作为先天性的中枢神经系统疾病的原因影响已超过唐氏综合症，若以影响到有后遗症的先天性感染儿童的人生的QOL降低和社会经济损失作为质量调整寿命年(QALYs：Quality-adjusted life years)进行计算，据分析 CMV疫苗属于医疗经济效应最高的一类(非专利文献3)。

引起感染症的病原体大致分为：通过传统型疫苗能够获得足够的效果的 I类病原体、以及通过传统型疫苗或病原体感染史无法获得足够的免疫防御的II类病原体，CMV属于后者(非专利文献4)。作为II类病原体难以克服的理由，已经指出了它们所具有的独特的免疫逃逸机制。人类已经开发出许多针对I类病原体有效的疫苗，并克服了由它们所引起的感染症的威胁。此外，未来的疫苗开发的重点正转移到II类病原体上。

为了解决CMV相关疾病，正在进行包括减毒活疫苗和亚单位疫苗在内的疫苗的开发。专利文献1～3中公开了与修饰型CMV包膜糖蛋白B(gB)相关的疫苗。

为了将先天性CMV感染症所造成的损害减小到最小限度，也进行了通过孕妇筛查来鉴定未感染孕妇、提高日常生活上的防护，但这还不够。进而还有对初次感染孕妇进行鉴定并通过向孕妇给予CMV抗体高效价免疫球蛋白而有效预防胎儿的感染、减轻重症化的报道，但目前关于有效性存在质疑 (非专利文献5)。

CMV的治疗使用了阿昔洛韦等抗病毒药。然而，这些抗病毒药无法完全清除病毒，而且若停止服用则病毒再次激活。作为低分子药，也有更昔洛韦(ganciclovir)在市场上销售，但其效果有限，也存在副作用的问题。因此，期望开发出防御CMV的感染本身的预防用疫苗、或减轻缓和再次发病的治疗用疫苗，但目前尚不存在有效的疫苗，其需求很高。

关于CMV疫苗开发，一直以来多家制药企业、学术界也尝试使用了减毒活疫苗、佐剂添加重组蛋白疫苗、DNA疫苗等的研究，但任意情况的T细胞免疫、B细胞免疫的应答均不充分，结果无法获得能够作为疫苗来实际使用的效果。