[发明专利]葡萄糖神经酰胺合成酶基因缺失T细胞的用途和其治疗应用

说明书

本发明提供一种免疫检查点分子的表达被抑制的活化T细胞，以及提供该T细胞的制备方法和能够用于制备该T细胞的物质的筛选方法。具体而言，本发明的解决方式是制作或诱导免疫检查点分子的表达不会被诱导的T细胞的方法，该方法包括使T细胞的葡萄糖神经酰胺合成酶(UGCG)或神经节苷脂的功能降低或丧失；以及通过该方法制作或诱导的T细胞。

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖神经酰胺合成酶的功能降低或丧失的T细胞的用途等。

背景技术

目前，作为癌症的治疗，除手术等外科治疗、使用抗癌剂的药物疗法、放射线治疗以外，还进行了利用免疫检查点抑制剂等的免疫治疗等。其中，利用免疫检查点抑制剂的治疗通过阻碍免疫检查点分子与其配体的结合来抑制免疫抑制信号传递，解除T细胞的活化抑制的治疗法是近年来受到关注的治疗法之一。

迄今为止鉴定出了各种免疫检查点分子，作为其代表性的分子，报告有CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4))、PD-1(programmed cell death-1(程序性死亡受体-1)/CD279)等。T细胞的活化通过介由T细胞受体(T-cell receptor：TCR)的抗原刺激和T细胞上的CD28与抗原提呈细胞上的B7(CD80/CD86)的结合而被诱导。但是，与B7的亲和性比CD28高的CTLA-4已在活化的T细胞上表达，由于B7与其结合而阻断介由CD28的信号，T细胞的活化被抑制(非专利文献1)。另外，已知PD-1已在活化T细胞中表达，如果结合作为其配体的PD-L1和PD-L2等，则活化被抑制。PD-L1/PD-L2已在癌细胞中表达，由于它们与活化T细胞结合而抑制T细胞的活化(非专利文献1)。

如此，癌细胞介由T细胞的失活而避免受到免疫系统的攻击。但是，已知使用血中半衰期长的抗体的免疫检查点的阻碍有可能产生与肿瘤细胞以外的自身抗原反应的T细胞，产生肺炎、胰腺炎等严重的副作用。因此，目前，将特异性识别肿瘤细胞的T细胞活化的方法正受到关注。作为该利用活化的T淋巴细胞的治疗法，有CAT(CD3 Activated TLymphocyte，CD3活化T淋巴细胞)疗法和CAR-T(chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞)疗法等。该治疗法是通过利用各种方法使自身的CD3活化T淋巴细胞在生物体外增殖并将其放回至体内，从而提高对癌细胞的攻击性的方法。认为不仅T淋巴细胞，活化T细胞作为癌细胞的攻击方式也是有效的。然而，已知这些方法也会在生物体内因PD-1等产生的免疫检查点机制而受到抑制。因此，寻求特异性识别肿瘤细胞且对免疫检查点的敏感性低的T细胞的制作法。

作为膜构成分子之一的鞘糖脂(glycosphingolipids：GSLs)由脂质和糖链部分构成，局部存在于细胞膜的脂筏，在包括介由T细胞受体(T-cell receptor：TCR)信号的T细胞的活化等的各种细胞过程中发挥重要的作用(非专利文献2)。因此，认为通过阐明鞘糖脂在T细胞的活化中的功能，能够确立与上述的免疫检查点抑制剂疗法或CAT疗法类似或不同的新的癌症免疫疗法。迄今为止，报告有作为葡萄糖神经酰胺合成酶(UDP-glucose ceramideglucosyltransferase(尿苷二磷酸葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶)：UGCG)抑制剂的1-苯基-2-十六烷酰基氨基-3-吗啉代-1-丙醇(PPMP)针对神经母细胞瘤细胞株和来自急性淋巴性白血病的ALL细胞株，协同地增强维甲酰酚胺(4-hydroxyphenylretinamide(4-羟基苯基维甲酰胺)：4-HPR)所具有的细胞毒性(专利文献1)。

然而，当前，T细胞参与的癌症免疫与鞘糖脂的关联性尚有许多不明之处。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2005/049827公报

非专利文献