[发明专利]使用非人类核酸诊断和治疗癌症的方法

说明书

基于宿主受试者的组织(包括血液来源的组织)中的微生物存在或丰度，诊断癌症、其亚型、分子特征和对治疗的反应可能性以及其他疾病的方法。还提供了治疗受试者中所确定的癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请主张2018年11月2日提交的美国临时申请No.62/754,696的优先权权益，所述申请以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及使用非人类来源的核酸来准确地诊断和治疗来自人类组织活体切片或血液来源样本的疾病的方法领域。

背景技术

尽管人们普遍认为癌症是‘人类基因组的疾病’，但越来越多的证据表明，微生物群在致癌作用、肿瘤进展和治疗反应中起关键作用。事实上，据估计，多达20％的全球癌症负担是由微生物药剂引起的。许多研究人员认为，潜在的机制是通过我们体内的微生物对免疫系统的影响，它们能够增强或抑制炎症，并操纵我们免疫细胞的能力和反应。

基于使用利用一种或多种特定细菌定殖的无菌动物小鼠模型的研究数据，微生物群似乎可以通过多种机制改变癌症的易感性和进展，诸如调节炎症、诱导DNA损伤和产生参与肿瘤形成或肿瘤抑制的代谢物。除了致癌作用和癌症进展，新出现的证据表明，微生物群可以预测对癌症治疗的反应或被操纵以改善癌症治疗，包括“传统”化疗(例如，吉西他滨)和更“创新”的免疫治疗(例如，PD-1阻断)。然而，几乎所有这些文献都依赖于检查宿主肠道微生物群的变体及其对癌症的影响，并且文献中探索癌症组织特异性微生物群(几乎普遍存在于胃肠道癌中)的少数示例仅检查了发病机制问题。相反，没有现有技术描述非胃肠道微生物群和泛癌诊断之间的广泛关系，包括来自血液来源的样本；类似地，没有现有技术描述癌症组织常驻微生物群可如何预测或影响患者对癌症治疗的反应性，特别是包括免疫治疗反应。本发明人在此领域已知的最接近的相关现有技术(US20180291463A1、WO2018200813A1和WO2018031545A1)(均归于Robertson等人)依靠基于微阵列的技术来检测肿瘤组织样本(非血液或其他体液)中预选的(“有偏差的”)微生物群体；此外，此现有技术仅覆盖了三种癌症类型(乳腺癌、卵巢癌和口腔鳞状细胞癌)，而没有采用泛癌途径。

本发明的现有技术建立在使用人类来源的核酸进行癌症诊断的核心概念之上，所述核酸在固体组织活体切片或液体(即，基于血液的)活体切片中。它还建立在以下概念之上：检测循环肿瘤DNA(ctDNA)以诊断肿瘤(例如，PMID：24553385)和最近描述的无微生物细胞DNA的存在，以检测疑似败血症(PMID：30742071)患者中的传染病病原体。值得注意的是，这些基于宿主的ctDNA测定几乎总是无法诊断癌症的种类，这是因为癌症中的大多数基因组变化在癌症类型之间是共有的。从生物学的角度来看，几年来众所周知的是，从血液中分离(通过微生物血液培养)某些种类的细菌高度暗示潜在的结肠直肠癌(例如，牛链球菌；PMID：21247505)，并且最近对13,000个患者的研究证明，在那些最终患有结肠直肠癌(PMID：29729257)的患者中，通过传统血液培养检测到广泛的、短暂的菌血症。对于基于血液的诊断，本发明扩展癌症特异性菌血症的概念，以包括更多的肿瘤类型；它进一步不依赖于传统的血液培养方法，也不一定需要预选感兴趣的微生物种群，并利用这一思想来创建广泛的诊断测定。本发明还扩展了基于肿瘤组织的诊断以区分几十种癌症类型(即，“泛癌”诊断)、它们的亚型、它们的分子特征(例如，突变)及其对治疗(包括免疫治疗)的预测反应。此外，本发明扩展了诊断信息，以基于肿瘤内微生物特征来选择或创建新的治疗。

与本领域相关的其他现有技术如下：美国公开第2018/0223338号描述了在识别和诊断头颈癌时使用固体组织微生物组或鼠尾草微生物组；并且美国公开第2018/0258495A1号描述了使用固体组织微生物组或粪便微生物组来检测结肠癌、与结肠癌相关的一些种类的突变以及收集和扩增相应微生物的试剂盒。

发明内容

本发明的公开内容提供了一种方法以仅使用非人来源的核酸准确地诊断来自人类组织活体切片或血液来源的样本的癌症和其他疾病、其亚型以及其对某些治疗的反应可能性。