[发明专利]靶向TIA1的反义寡核苷酸

说明书

本发明涉及与编码哺乳动物T细胞限制性细胞内抗原‑1(TIA1)的核酸互补的反义寡核苷酸(寡聚物)，特别是靶向TIA1前体mRNA序列的反义寡核苷酸，其能够抑制TIA1的表达。TIA1表达的抑制有益于一系列医学疾患，所述医学疾患包括神经退行性疾病，诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)或额颞叶痴呆。

技术领域

本发明涉及与编码哺乳动物T细胞限制性细胞内抗原-1(TIA1)的核酸互补的反义寡核苷酸(寡聚物)，特别是靶向TIA1前体mRNA序列的反义寡核苷酸，其能够抑制TIA1的表达。TIA1表达的抑制有益于一系列医学疾患，这些医学疾患包括神经退行性疾病，诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆和Tau蛋白病。

背景技术

许多神经退行性疾病的标志之一是大脑和中枢神经系统中蛋白质包涵体的积累。这些包涵体是蛋白质与其他细胞成分的不溶性聚集体，造成细胞损伤并且导致功能受损。已经发现，诸如Tau、α-突触核蛋白、亨廷顿蛋白和P-淀粉样蛋白等蛋白质均在大脑中形成包涵体，并且与许多神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病和亨廷顿病)的发展有关。

神经退行性疾病也与应激颗粒(包含RNA和聚集的RNA结合蛋白)相关联。

T细胞限制性细胞内抗原-1(TIA-1)是一种RNA结合蛋白和核心成核应激颗粒蛋白。在应激颗粒形成过程中，成核后募集次级RNA结合蛋白以形成成熟应激颗粒，该应激颗粒是应激诱导的翻译抑制的关键成分。TIA1与神经病理学共同定位在患有神经退行性疾病的受试者的脑组织中(参见例如Maziuk等人，Acta Neuropathologica Communications2018 6：71)。Appicco等人，Nat Neurosci.2018 Jan；21(1)：72-80报道称，减少RNA结合蛋白TIA1可防止体内发生Tau介导的神经退行性病变。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种复杂的神经退行性疾病，其遗传学特征在于罕见遗传变异的贡献不成比例得偏大。在大规模平行测序技术进步的推动下并且应用于大型患者-对照队列中，系统性鉴定构成ALS遗传结构的这些罕见变体已变得可行(Nguyen等人，Trends in Genetics June 2018，Vol.34，No.6)。

Mackenzie等人(Neuron 95，808-816，August 16，2017)报道，影响TIA1的低复杂度结构域的突变引起肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)ALS以及ALS-FTD，并且与ALS相关的TIA1突变具有共同的神经病理学TDP-43标记，TIA1突变促进相分离并且损害应激颗粒动力学，并且因疾病而导致募集到动态不良应激颗粒的TDP-43变得固定和不溶。Hirsch-Reinshagen等人(Acta Neuropathologica Communications(2017)5：96)公开了带有Tia1突变的ALS/FTD的临床广泛的TDP-43神经病理学特征。

WO 2017/066657涉及TIA1的基于核酸的抑制剂。

发明目的

本发明人已经鉴定出TIA1转录本(TIA1)对体外或体内反义抑制特别有效的区域，并且提供了靶向TIA1前体mRNA或成熟mRNA的反义寡核苷酸(包括LNA缺口聚体寡核苷酸)。本发明鉴定出抑制人TIA1的寡核苷酸，其可用于治疗一系列医学疾患，这些医学疾患包括神经障碍，特别是与应激颗粒形成相关联的神经疾患。

发明内容

本发明提供了长度为10-30个核苷酸的反义寡核苷酸，其靶向人TIA1靶核酸。本发明提供了TIA1前体mRNA内的一系列新型靶位点，并且进一步提供了反义寡核苷酸，这些反义寡核苷酸包含至少10个或更多个连续核苷酸，这些连续核苷酸与此类新型靶位点互补。本发明的反义寡核苷酸能够抑制表达人TIA1的细胞中人TIA1的表达。