[发明专利]叶酸盐

说明书

本发明涉及结晶叶酸盐。该盐由叶酸阴离子和有机阳离子组成。叶酸阴离子为5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸，以及阳离子为有机化合物，其为选自由以下组成的组的烷烃醇胺：胆碱、N‑甲基氨基乙醇、2‑氨基‑2‑甲基丙醇和2‑二甲基氨基乙醇。

技术领域

本发明涉及叶酸盐、它们的制备以及包括叶酸盐的组合物。

背景技术

抑郁症和其他心理健康疾患诸如痴呆症、孤独症、ADHD和阿尔茨海默症以及慢性非传染性疾病(NCD)诸如1型和2型糖尿病、血管疾病和癌症，对于患者和健康保健系统是日益沉重的负担，特别是考虑到人口老龄化。这些不同的疾病存在各种原因；然而，作为共同的危险因素，已经在全身或特定组织中发现了叶酸类化合物状态不佳。

众所周知，复合B族的维生素参与身体的许多代谢过程，例如，在碳水化合物转化为葡萄糖中，葡萄糖被代谢以产生能量。这些维生素还在脂肪和蛋白质的分解中是必要的，并且在维持沿着消化道内壁的肌张力以及促进神经系统和例如眼、皮肤、头发、肝脏和肾脏的健康中起着重要的作用。

另外，已知叶酸类化合物在新细胞的产生和维持中是必需的。在快速细胞分裂和生长的时期诸如婴儿期和妊娠期中是特别重要的。需要叶酸类化合物来复制DNA。因此，叶酸类化合物缺乏会阻碍DNA合成和细胞分裂，在临床上最影响骨髓，即快速细胞更新的部位。由于不阻碍RNA和蛋白质合成，因此会产生大的红细胞，即巨成红细胞，导致巨红细胞性贫血诸如巨幼细胞贫血，如可以在乳糜泻中，和在营养源性贫血中，或在妊娠期、婴儿期或儿童期中见到的。因此，成年人特别是老年人和儿童都需要叶酸类化合物以制造正常的红细胞并预防贫血。叶酸类化合物还有助于预防可能导致癌症的DNA改变。

叶酸衍生物，诸如不同的四氢叶酸衍生物，也可以用作药物或用作制备其他衍生物的基础物质。然而，还已知四氢叶酸及其衍生物具有极端的不稳定性，尤其是由于它们对氧化的敏感性。特别地，5-甲酰基四氢叶酸(亚叶酸，Leucovorin)及其生物活性的5-甲酰基-(6S)形式在以下具有重要性：作为主要在肿瘤学中的药物成分，作为与甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的同步疗法，以及在与妊娠相关的叶酸缺乏性贫血的治疗中，抗生素疗法等。在叶酸类化合物和还原叶酸类化合物中，钙盐可以被称为最相对稳定的衍生物：US 5,817,659和US 6,441,168公开了5-甲基-(6R,S)-、(6S)-或(6R)-四氢叶酸的结晶盐，优选钙盐，具有每当量所述酸至少一当量的结晶水。5-甲基四氢叶酸是市场上唯一的可以直接穿透血/脑屏障而无需进一步代谢的叶酸衍生物。天然存在的5-甲基四氢叶酸仅以6S形式存在；6R形式被认为是生物化学惰性的，并通过肾脏排泄。此外，已经报道了包含叶酸类化合物和/或还原叶酸类化合物的用于人和动物食用的几种组合物，其以各种形式并且与维生素、精氨酸、赖氨酸、硫胺素和/或其他活性成分一起作为营养补充剂或用于治疗和预防各种疾病，诸如例如神经学、病理生理学、心血管疾病、关节炎和炎症病症。

各种叶酸盐是已知的。通常，这些盐包括叶酸根和无机阳离子，诸如钙和镁。这些碱土金属阳离子是惰性的，以至于它们自身对人体不会示出任何药理作用。已经广泛报道了这种盐在水性溶液中的稀少的溶解性。例如，已经在US 9,301,922和US 9,642,853中公开了具有改进的叶酸类化合物溶解性和稳定性的水性组合物。