[发明专利]治疗炎症性和自身免疫性疾病的组合物和方法

说明书

本发明涉及治疗病症如乳糜泻的方法，所述方法通过施用单独或与另外的剂组合的抗CD3抗体进行。

相关申请的交叉引用化合物及其

本申请要求2018年10月31日提交的美国临时申请No.62/753,445的优先权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文中。

技术领域

本发明涉及单独或与改善肠屏障功能的化合物和/或抗炎化合物组合的抗CD3抗体的口服制剂、剂量和给药方案，以治疗炎症性和自身免疫性疾病，包括乳糜泻(CeD)和克罗恩病(Crohn’s Disease，CD)。

以电子方式提交的文本文件的描述

以电子方式一同提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文中：序列表的可由电脑认读的格式拷贝(文件名：TIZI_018_001WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2019年10月29日，文件大小约17,236字节)。

背景技术

乳糜泻(CeD)是一种自身免疫性疾病，与饮食中摄入的麸质有关。乳糜泻患者对饮食中摄入的麸质极为敏感，这些麸质会引起涉及腹痛、腹胀、腹泻等症状。尽管仅部分了解了乳糜泻的病因，但众所周知，摄入小麦和其它谷物中存在的麸质蛋白在基因上倾向于携带DQ2或DQ8人白细胞抗原单倍型的个体中是所述疾病的增强剂。蛋白质组学和分子研究还说明了组织转谷氨酰胺酶2(TG2)在CeD中的致病作用。这种酶催化麸质肽转变成其脱酰胺代谢物，这极其有效地激活致病性T细胞。在CeD患者中，TG2过表达。此外，CeD患者的肠屏障功能也由于微生物群的改变和其它炎性刺激而被破坏。潜在的粘膜炎症也干扰改善肠屏障功能的治疗。粘膜炎症的主要原因之一是T调节细胞(Tregs)的功能失调。因此，包含正常化或刺激Tregs功能的化合物与改善肠屏障功能的化合物的组合的治疗可能适用于胃肠道(GI)炎症性疾病，例如CeD和CD。

DQ2和DQ8分子充当麸质特异性CD4⁺T淋巴细胞的限制要素，但不足以引起慢性小肠炎。显然，摄入麸质蛋白是疾病发展的先决条件，导致绒毛变平或隐窝增生。传统上，麸质仅是小麦蛋白的名称，但现在麸质正日益用作表示由称为小麦族(triticeae)的一类草形成的富含脯氨酸和谷氨酰胺(Gln)的蛋白质的术语，这类草主要包括小麦、大麦和黑麦。无麸质饮食可逆转许多疾病表现，但对于少数难治性CeD患者而言，这是不够的。由于患有难治性CeD和异常克隆性T细胞群(II型难治性CeD)的患者有发生显著侵袭性形式的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)的风险。

因此，需要用于乳糜泻的治疗方式。

发明内容

本发明提供了用于治疗病症的方法，所述方法通过施用口服剂型的抗CD3抗体和改善肠屏障功能的化合物和/或抗炎化合物进行。改善肠屏障功能的化合物降低肠通透性。

病症是炎症性疾病、胃肠道病症、自身免疫性疾病或癌症。炎症性病症是胃肠道的炎症性病症。胃肠道病症是胃肠道癌症。可替代地，胃肠道病症是乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、炎症性肠病或结肠癌。自身免疫性疾病是例如糖尿病。病症是NASH、胆汁酸病症或肝病。

改善肠屏障功能的化合物降低肠通透性。

改善肠屏障功能的化合物是例如视黄酸、GC-C受体激动剂、肝素、鲁比前列酮(lubiprostone)、谷氨酰胺、GLP-2肽、连蛋白(zonulin)肽抑制剂、连蛋白(zonulin)拮抗剂、拉瑞唑来(larazotide)、益生菌或丁酸。

视黄酸是全反式-视黄酸、9-顺式-视黄酸或13-顺式-视黄酸。视黄酸以约15-45mg/m²的日剂量施用。优选地，视黄酸以约45mg/m²的日剂量施用。任选地，日剂量以两个等分剂量施用。例如，视黄酸以约22.5mg/m²的剂量每日施用两次。