[发明专利]取代的1,2,4-噁二唑、其应用和包含它的药物制剂

说明书

有效对抗结核病的基于通式I的取代的1,2,4‑噁二唑的物质，其中Y＝S或CH₂并且R＝苯基或2、3、4和5位被一个或几个电子受体基团或电子供体基团取代的苯基。这些化合物可通过容易的合成来制备，并且特征在于低毒性和对分枝杆菌(包括其多耐药性菌株)的高功效。本发明还公开了包含式I的取代的1,2,4‑噁二唑作为活性物质的药物制剂，以及该取代的1,2,4‑噁二唑作为抗结核药物的用途。

技术领域

本发明涉及有效对抗敏感的以及多耐药性分枝杆菌菌株的基于硝基取代的1,2,4-噁二唑化合物的新型抗结核药物。

背景技术

结核病(TB)是尤其由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis(M.tb.))引起的感染性疾病，其容易从具有肺结核病形式的人通过液滴感染传播。全世界约1/4的人群被TB的潜在形式感染，其中5–15％的人群具有发展活动型TB的风险。2016年，约1040万人感染该疾病，并且在170万人中，TB是死因(世卫组织–2017年全球结核病报告)。这些数字将TB列为十种最常见的死因之一，并且在AIDS患者中，这是有史以来最常见的原因。TB的治疗包括在6到9个月期间同时施用若干种有效对抗结核病的药物，其中加剧了药物副作用、部分患者依从性差、最后但并非最不重要的治疗的昂贵。普通TB的标准治疗包括在强化治疗期的2个月期间同时施用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，然后以利福平和异烟肼联合治疗4至6个月。最近，耐一线药品(即MDR-TB)的TB形式的发病率日益常见。MDR形式的TB需要特殊治疗，包括二线药物例如氟喹诺酮、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、环孢菌素、乙硫酰胺、对氨基水杨酸等的混合物。标准疗法包括具有不同的抗结核作用机制的五种药物，其持续时间通常为20个月。长期施用此类药物组合可能导致发生严重的不良事件，并普遍降低患者的依从性。

由于上述原因，仍然需要寻找将减少目前使用的TB疗法、有效对抗MDR-TB菌株以及TB的潜在形式并且能够使治疗更加有效的物质。这需要具有不同于目前使用药物的作用机制的物质。就结构而言，处于临床前和临床发展阶段的新分子通常包含硝基。硝基对于其抗分枝杆菌活性似乎至关重要。然而，此类硝基物质具有不同的作用机制。尤其是，目前关注处于其III期临床研究的迪拉马尼((2R)-2-甲基-6-硝基-2-[(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基}苯氧基)甲基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁唑)和普托马尼((6S)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪)硝基咪唑。迪拉马尼甚至被批准用于治疗耐药性TB，并已被世界卫生组织包括入推荐药物中(Stover,C.K.；Warrener,P.；VanDevanter,D.R.；Sherman,D.R.；Arain,T.M.；Langhorne,M.H.；Anderson,S.W.；Towell,J.A.；Yuan,Y.；McMurray,D.N.；Kreiswirth,B.N.；Barry,C.E；Baker W.R.A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for thetreatment of tuberculosis.Nature 2000,405,962–966；Matsumoto,M.；Hashizume,H.；Tomishige,T.；Kawasaki,M.；Tsubouchi,H.；Sasaki,H.；Shimokawa,Y.；Komatsu,M.OPC-67683,a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action againsttuberculosis in vitro and in mice.PLOSMedicine 2006,3,2131–2143；Gler,M.T.etal.,N.Engl.J.Med.2012,366,23)。