[发明专利]制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法

说明书

本发明提供了通过使用三聚氯化氰氯化来制备式(IIA)或(IIB)的化合物的新颖方法，以及所述化合物用于提供吲哚啉并苯并二氮杂卓二聚体化合物的用途。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年11月12日提交的美国临时申请号62/758,814号的申请日的权益。以上提及的申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂卓衍生物的新颖方法。

发明背景

已显示具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物的细胞结合剂缀合物在体内展现与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂卓衍生物相比高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见例如WO 2012/128868。先前公开的用于制造具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物的方法涉及部分还原具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物。部分还原步骤一般形成完全还原的副产物和未反应的起始物质，这需要麻烦的纯化步骤。

因此，需要改进的方法，所述方法更高效且适合于大规模制造吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供一种制备式(IIA)化合物的方法：

所述方法包括使式(IA)化合物：

与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIA)化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式(IVA)化合物的方法：

所述方法包括以下步骤：

1)使式(IA)化合物：

与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIA)化合物：

2)使所述式(IIA)化合物与式(a)化合物：

反应，形成式(IIIA)化合物：

3)使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：

反应，形成式(IVA)化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下步骤：

1)使式(IA)化合物：

与三聚氯化氰反应，形成式(IIA)化合物：

2)使所述式(IIA)化合物与磺化剂反应，形成式(VIA)化合物：

3)使所述式(VIA)化合物与式(a)化合物：

反应，形成式(IIIA)化合物：

4)使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：