[发明专利]用于调节MIR-10B活性的微小RNA化合物和方法

说明书

本文描述用于抑制miR‑10b活性的组合物和方法。所述组合物可向患有癌症诸如胶质瘤的受试者施用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月13日提交的美国临时申请第62/760,546号的优先权益，所述申请出于任何目的以全文引用的方式并入本文。

技术领域

本文提供用于调节miR-10b活性的方法和组合物。

背景技术

微小RNA(microRNA)也称为“成熟微小RNA”，为在植物和动物的基因组中编码的小型(长约18-24个核苷酸)非编码RNA分子。在某些情况下，高度保守的内源性表达的微小RNA通过结合至特定mRNA的3'-非翻译区(3'-UTR)来调控基因的表达。已在植物和动物中鉴别出超过1000种不同的微小RNA。某些成熟微小RNA似乎来源于长度通常为数百个核苷酸的长内源性初级微小RNA转录物(也称为初级微小RNA、初级mir、初级miR或初级微小RNA前体)(Lee等人,EMBO J.,2002,21(17),4663-4670)。

对微小RNA的功能性分析揭示，这些小型非编码RNA促进动物的不同生理过程，包括发育时序、器官发生、分化、成型(patterning)、胚胎发生、生长控制和程序性细胞死亡。微小RNA参与的特定过程的实例包括干细胞分化、神经生成、血管生成、造血作用和胞吐作用(由Alvarez-Garcia和Miska,Development,2005,132,4653-4662评述)。

微小RNA也通过靶向肿瘤抑制因子而与致癌作用相关(参见Gabriely等人,CancerRes.2011,71(10):3563–3572)。例如，miR-10b为与多种癌症中的不良预后相关的强力致癌微小RNA(参见Teplyuk N等人,EMBO Molecular Medicine,2016,8(3),268-287)。基于癌症类型和遗传情况，miR-10b可通过直接靶向多种基因来促进肿瘤细胞的增殖、生存和迁移。具体而言，已经报告miR-10b调控乳腺癌和鳞状细胞癌细胞的侵入和转移。

miR-10b的独特性质为其在胶质瘤(即，从胶质细胞生长的原发性脑癌)中被高度表达，但是不存在于正常神经胶质细胞中。在经培养的胶质瘤细胞中，miR-10b调控细胞周期和靶基因中的选择性剪接(参见Teplyuk 2016)。

胶质母细胞瘤也可被称为IV级星形细胞瘤，为最高级别的恶性胶质瘤和成年人中最常见的恶性原发性脑瘤。由于缺乏有效治疗，胶质母细胞瘤患者具有约14个月的中值生存期。约90％的胶质母细胞瘤病例展现miR-10b的高表达，从而支持其在肿瘤发展中的潜在作用。miR-10b在胶质瘤中的高表达的概况和其在正常神经胶质细胞中不存在表明靶向miR-10b的疗法可有效治疗胶质瘤。

发明内容

实施方案1.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成并且所述修饰寡核苷酸的结构为：

5'-C_KA_KA_KAU_KU_KC_KGG_KU_EU_EC_EU_EA_EC_EA_EG_EG_EG_EU_EA_E-3'(SEQ ID NO:2)

其中后接下标“E”的核苷为2'-O-甲氧基乙基核苷，后接下标“K”的核苷为S-cEt核苷，并且没有下标的核苷为β-D-脱氧核糖核苷酸；其中每个U独立地选自非甲基化尿嘧啶和5-甲基尿嘧啶；其中每个C独立地选自非甲基化胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶；并且其中每个键联为硫代磷酸酯键联；或其药学上可接受的盐。