[发明专利]噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐及其制备方法

说明书

本发明涉及噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐及其制备方法。本发明涉及一种制备5‑噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐的方法。本发明还涉及噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐及其在医学中的用途，特别是用于治疗或预防代谢病症，例如NASH。

技术领域

本发明涉及一种用于制备噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐的方法。本发明还涉及由此获得的噻吩并吡啶酮衍生物的一水合钾盐，及其在医学中的用途，特别是用于治疗或预防代谢病症，例如NASH。

背景技术

单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)是可控制脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的多种代谢途径的重要调节剂。所述激酶的活化有潜力治疗多种慢性代谢疾病，包括影响肝脏的疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种重型非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

AMPK是一种重要的生物学靶标，因为它可能有益于NASH发展中涉及的以下三个关键病理生理过程：肝脂肪变性、炎症和纤维化。AMPK活化还可以治疗NASH合并症，特别针对心血管疾病的风险因素，例如高血糖、胰岛素抗性、血脂异常、炎症和肥胖症。

NASH是一种没有明确的疾病起源的代谢疾病，正在迅速成为一种全球流行病。其特征是主要来源于脂肪组织(AT)脂肪分解(60％)和肝脏新生脂肪形成(25％)的肝脏脂质蓄积，引起炎症和纤维化。这种疾病可以静默很长时间，但是一旦加速，就可能发生严重损害和肝硬化，这可能会显著影响肝功能，甚至会导致肝衰竭或肝癌。NASH的典型风险因素包括肥胖症、血脂(例如胆固醇和甘油三酯)水平升高和糖尿病。目前尚无有效且安全的治愈性疗法或特异性疗法(G.C.Farrell和C.Z.Larter，《肝脏病学(Hepatology)》，2006，43，99-112)。

已知多种噻吩并吡啶酮衍生物是AMPK活化剂，并且已经成为若干申请的主题。特别地，WO 2014/001554涉及式(A)化合物并且还涉及它们在治疗受AMPK活化调节的病症中的用途：

其中R1是氢或卤素原子，R2是二氢化茚基或四氢化萘基团，R3是芳基或杂芳基基团，所述化合物是AMPK的直接活化剂。

这一申请还描述了一种方法，所述方法用于制备由下式(II)表示的2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮的四水合钠盐，所述方法包括将式(II)化合物与甲醇钠在甲醇和水中混合，并通过冻干分离四水合钠盐。

相应的钾盐由于其药理和物理性质而具有很大的潜力。然而，当按照WO 2014/001554中的建议根据与制备钠盐类似的方法进行制备时，所获得的化合物是无定形的。因此，这一方法在规模放大时通常较复杂，并且需要使用例如喷雾干燥的特定技术。在甲醇和水存在下使用甲醇钾的条件调节产生不纯的甲醇溶剂化物。由于甲醇的毒性，优选获得水合物而不是甲醇溶剂化物。此外，已经证明，用在较大规模时更合适的过滤步骤代替冻干步骤，产生的所述不纯的甲醇溶剂化物的产率低。

因此，仍然需要开发一种以高产率获得稳定的明确的且易于过滤的化合物(II)(2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮)的钾盐的方法。

发明内容

在这方面，本发明人已经证明，可以通过修改WO 2014/001554中所述的方法的成盐步骤来获得稳定的明确的且易于过滤的化合物(II)的钾盐。本发明人为这一成盐步骤开发的条件允许获得钾盐的一水合物形式，这已经被证明是稳定的形式。此外，过滤步骤以高产率和高纯度获得所述一水合盐。本发明人已经证明，前体，即化合物(II)，也可以通过有效的方法获得，所述方法的特征在于，相对于现有技术中描述的方法，使用更环保的试剂和温和的条件，优化的步骤数和更高的总产率。

因此，本发明涉及一种用于制备式(I)的一水合钾盐的方法：