[发明专利]缀合的化学降解诱导剂及使用方法

权利要求书

1.一种具有如下化学结构的缀合物

Ab―(L1―D)_p，

其中，

D为具有E3LB―L2―PB结构的CIDE；

E3LB与L2共价结合，其中所述E3LB为结合E3连接酶的配体，其中所述E3连接酶为vonHippel-Lindau(VHL)；

L2为与E3LB和PB共价结合的连接基；

PB与L2共价结合，其中所述PB为蛋白质结合配体，其结合蛋白质以通过蛋白酶体发生降解；

Ab为与L1共价结合的抗体；

L1为与Ab和D共价结合的连接基；并且

p的值为1至8，

其中EL3B包含具有以下结构的残基：

其中，

X和X’各自独立地为C＝O、O＝S、-S(O)、S(O)₂；

R^2’为

任选地取代的-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w烷基，

任选地取代的-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)v(SO₂)_wNR_1NR_2N，

任选地取代的-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-芳基，

任选地取代的-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂芳基，

任选地取代的-(CH₂)_n-(C＝O)_vNR₁(SO₂)_w-杂环，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-烷基，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-芳基，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂芳基，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)n-(C＝O)_vNR₁(SO₂)_w-杂环；

任选地取代的-X^R2’-烷基基团；

任选地取代的-X^R2’-芳基基团；

任选地取代的-X^R2’-杂芳基基团；或

任选地取代的-X^R2’-杂环基团；

R^3’为

任选地取代的烷基，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-烷基，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-芳基，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂芳基，

任选地取代的-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂环，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-烷基，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-芳基，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂芳基，

任选地取代的-NR^Z-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂环，

任选地取代的-O-(CH₂)n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-烷基，

任选地取代的-O-(CH₂)n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N，

任选地取代的-O-(CH₂)n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N，

任选地取代的-O-(CH₂)n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-芳基，

任选地取代的-O-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂芳基，

任选地取代的-O-(CH₂)_n-(C＝O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-杂环；

任选地取代的-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-烷基基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-芳基基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-杂芳基基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-杂环基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-N(R_1’)(C＝O)_m’-(V)_n’-烷基基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-N(R_1’)(C＝O)_m’-(V)_n’-芳基基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-N(R_1’)(C＝O)_m’-(V)_n’-杂芳基基团，

任选地取代的-(CH₂)_n-N(R_1’)(C＝O)_m’-(V)_n’-杂环基团，

任选地取代的-X^R3’-烷基基团；

任选地取代的-X^R3’-芳基基团；

任选地取代的-X^R3’-杂芳基基团；或

任选地取代的-X^R3’-杂环基团；

其中R_1N和R_2N各自独立地选自由以下项组成的组：H、任选地被一个或两个羟基基团或一个、两个或三个卤素基团取代的C₁-C₆烷基、任选地取代的-(CH₂)_n-芳基、任选地取代的-(CH₂)_n-杂芳基和任选地取代的-(CH₂)_n-杂环基团；

R^Z、R²和R₁各自独立地为H或C₁-C₃烷基基团；

V为O、S或NR₁；

R₁与上述相同；

X^R2’和X^R3’各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基所取代：–(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CH(X_V)＝CH(X_V)-(顺式或反式)、-CH₂)_n-CH≡CH-、-(CH₂CH₂O)_n-或C₃-C₆环烷基，其中X_v为H、卤代或任选地取代的C₁-C₃烷基基团；

每个m独立地为0、1、2、3、4、5、6；

每个m’独立地为0或1；

每个n独立地为0、1、2、3、4、5、6；

每个n’独立地为0或1；

每个u独立地为0或1；

每个v独立地为0或1；

每个w独立地为0或1；并且

R^1’为—O—L1；其中L1选自由以下项组成的组：

其中R^1L1和R^2L1独立地选自H和C₁-C₆烷基，或者R^1L1和R^2L1形成3元、4元、5元或6元环烷基或杂环基基团；或为由下式表示的拟肽连接基：

—Str—(PM)—Sp—，

其中：

Str为与Ab共价连接的拉伸单元；

Sp为与CIDE部分共价连接的键或间隔单元；并且

PM为非肽化学部分，其选自由以下项组成的组：

其中

W为-NH-杂环烷基-或杂环烷基；

Y为杂芳基、芳基、-C(O)C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚烷基-NH₂、C₁-C₆亚烷基-NH-CH₃、C₁-C₆亚烷基-N-(CH₃)₂、C₁-C₆烯基或C₁-C₆亚烷基；

每个R¹独立地为C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、(C₁-C₁₀烷基)NHC(NH)NH₂或(C₁-C₁₀烷基)NHC(O)NH₂；

R³和R²各自独立地为H、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、芳烷基或杂芳烷基，或者R³和R²可一起形成C₃-C₇环烷基；并且

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、芳烷基、杂芳烷基、(C₁-C₁₀烷基)OCH₂-，或者R⁴和R⁵可形成C₃-C₇环烷基环；或具有下式的连接基：

-A_a-W_w-Y_y-

其中A为拉伸单元，并且a为0至1的整数；W为氨基酸单元，并且w为0至12的整数；Y为间隔单元，并且y为0、1或2；

或具有下式的连接基：