[发明专利]用于皮下施用的药物调配物

说明书

本公开涉及重量比为约20:1的左旋多巴4'‑单磷酸酯和卡比多巴4'‑单磷酸酯的组合物以及通过皮下施用此类组合物治疗帕金森氏病和相关病状的方法。

技术领域

本公开涉及用于皮下施用的左旋多巴(levodopa)前药和卡比多巴(carbidopa)前药的稳定药物调配物。

背景技术

帕金森氏病(Parkinson's disease)是一种慢性和进行性神经退行性病状，其特征在于脑中神经递质多巴胺(即，3,4-二羟基苯乙胺)水平降低。左旋多巴(即，L-3,4-二羟基苯丙氨酸)的施用目前是用于治疗帕金森氏病患者的最有效疗法。卡比多巴与左旋多巴的共同施用抑制左旋多巴向多巴胺的外周代谢，这显著减少治疗有效的临床应答所需的左旋多巴剂量并且减少相关副作用。

长期以来，含有左旋多巴和卡比多巴，特别是左旋多巴与卡比多巴的重量(w/w)比为4:1的产品的片剂的口服施用已经用于治疗帕金森氏病。例如，是来自美国默克夏普和道姆公司(Merck Sharp and Dohme Corp.,USA)的左旋多巴和卡比多巴的调配物的注册商标，所述调配物的左旋多巴与卡比多巴的重量(w/w)比为4:1。然而，由于左旋多巴具有短的半衰期，即使当与卡比多巴共同施用时，用这些口服片剂难以在脑中一致地维持所期望的多巴胺水平。

左旋多巴片剂的口服摄取与对血浆左旋多巴的可变暴露相关。与左旋多巴和卡比多巴片剂的口服施用相比，在降低多巴胺水平的可变性方面有效的一种方法是左旋多巴/卡比多巴凝胶的连续肠递送。来自美国艾伯维公司(AbbVie Inc.,USA)的以其在欧洲的商业名称和在美国的商业名称已知的一种产品是左旋多巴/卡比多巴一水合物(左旋多巴与卡比多巴一水合物的4:1w/w比)在水性凝胶(羧甲基纤维素钠)中的悬浮液。将凝胶通过空肠管递送到近端小肠，所述空肠管通过外科手术植入的经皮内窥镜胃造口术端口插入。连续递送左旋多巴以在脑中提供治疗性多巴胺水平而不使用外科手术植入物可能是有益的。

左旋多巴和卡比多巴各自在中性pH下具有低水溶性。由于左旋多巴和卡比多巴的相对不溶性性质，难以实现包括左旋多巴(或能够在体内生物转化为左旋多巴的化合物)的稳定的更可溶性调配物。由于各种技术挑战，例如化学稳定性不足、可溶性不足、体内生物转化问题和毒性(仅举几个原因)，用于皮下递送左旋多巴的现有前药方法已经失败。未皮下施用的左旋多巴产品是可商购获得的，并且左旋多巴(无论是有或没有卡比多巴)的皮下施用尚未成功商业化。

已经在WO 2016/065019 A1中描述了适合于皮下施用的左旋多巴和卡比多巴的某些前药，所述前药的施用、制造方法和用途通过引用并入本文。然而，提供一种用于施用此类前药的安全且稳定的组合物将是有益的。

在WO 2018/154447 A1中描述了一种用于调配左旋多巴前药的方法。这种方法需要使用一种、两种或更多种抗氧化剂，这增加了维持产品质量的复杂性。所描述的组合物含有1.36％的卡比多巴磷酸酯(CD-p)和5.64％的左旋多巴磷酸酯(LD-p)。

在WO 2015/136538 A1中描述了用于皮下递送左旋多巴的另一种方法。这种方法描述了需要卡比多巴精氨酸络合物与左旋多巴组合的多巴脱羧酶抑制剂组合物。然而，没有报道皮下递送其中所描述的组合物的证据。

迄今为止，仍然需要适用于皮下递送左旋多巴和卡比多巴前药以治疗帕金森氏病的商业上可行的药物组合物。

发明内容