[发明专利]具有改善的治疗效果的依那西普变体

说明书

本发明提供改进的依那西普变体，包含一个(A105E)、优选两个(A105E/L106F)关于SEQ ID NO:3的依那西普原始氨基酸序列的氨基酸取代。这些变体抑制TNF活性，但无法中和人LTα(hLTα)。因此，由于它们防止与使用原始依那西普分子相关的副作用，同时保留TNF阻断活性，所以它们在本文中被提议作为临床上用于治疗自身免疫或炎性疾病的重要替代品，其中涉及加剧的TNF活性。

技术领域

本发明属于医学和药理学领域，特别是涉及治疗性嵌合融合蛋白，其结合人肿瘤坏死因子(hTNF)并抑制其在炎症过程中的生物学作用。因此，这些融合蛋白可用于治疗涉及TNF的自身免疫和/或炎性疾病。特别地，本发明涉及融合蛋白依那西普的突变体变体，其改善其TNF中和特异性并因此改善其治疗效果。这些改善的突变体特异性抑制hTNF，从而保留原始化合物的抗炎治疗作用，同时它们表现出的阻断人类淋巴毒素(hLT)的能力大大降低，并因此改善与依那西普的临床使用相关的副作用。

背景技术

肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)包含19种细胞因子和29种细胞受体，参与重要的生物学过程，例如细胞死亡、免疫力和器官发育。但是，这些细胞因子的生产失调会引发自身免疫和炎症性疾病。例如，克罗恩病、牛皮癣、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和炎症性肠病通常与家族的原型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF)的失控活动有关。

迄今为止，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了用于治疗这些疾病的五种TNF抑制剂：四种单克隆抗体(英夫利昔单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗和戈利木单抗)和一种可溶性诱饵受体，依那西普也称为Enbrel(Willrich，MAV，etal，2015，Transl Res 165，270-282)。依那西普是细胞TNF受体2(TNFR2)配体结合结构域与人IgG1 Fc部分的嵌合融合蛋白(Murray,K.M.,Dahl,S.L.,1997,Ann Pharmacother 31,1335–1338)。因此，依那西普是一种生物医学产品，通过干扰可溶性炎性细胞因子TNF来治疗自身免疫和炎性疾病。它与TNF结合并降低其在涉及人类和其他动物过度炎症的疾病中的作用，包括自身免疫性疾病，如强直性脊柱炎、青少年类风湿性关节炎、斑块状牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、以及潜在地在TNF介导的各种其他疾病。因此，已被批准治疗这些疾病。TNF是许多器官系统中炎症(免疫)反应的“主要调节剂”。自身免疫性疾病是由过度活跃的免疫反应引起的。因此，依那西普具有通过抑制TNF治疗这些疾病的潜力。该融合蛋白在US5447851B1中获得了专利。

此外，US5605690公开了通过对人施用TNF拮抗剂例如可溶性人TNFR来治疗TNF依赖性炎性疾病例如关节炎的方法。

依那西普的一些生物仿制药已经开发了商品名“Etacept”(Cipla)、“Benepali”(Samsung Bioepis)或“Erelzi”(Sandoz)。

然而，尽管依那西普已被证明可以有效改善患者的症状，但它也可能引起严重的不良反应，包括对病毒或真菌感染(如疱疹或念珠菌)的易感性增加、或罹患结核病或乙型肝炎、淋巴瘤或其他类型的癌症、多发性硬化症、惊厥、心力衰竭、狼疮、牛皮癣或自身免疫性肝炎的风险增加(Fellermann，K.，2013，Dig Dis 31，374–378)。据报道，使用依那西普会导致严重的感染和败血症，包括死亡，包括重新激活潜伏性结核病和乙型肝炎感染。由于与该药物相关的许多严重感染，2008年5月2日，FDA向依那西普发出了黑匣子警告。