[发明专利]血红蛋白基因的编辑在审
申请号: | 201980075990.6 | 申请日: | 2019-09-25 |
公开(公告)号: | CN113453696A | 公开(公告)日: | 2021-09-28 |
发明(设计)人: | 詹姆斯·戴维斯;道格拉斯·希格斯;莫辛·巴达特 | 申请(专利权)人: | 牛津大学创新有限公司 |
主分类号: | A61K35/28 | 分类号: | A61K35/28;A61K48/00;A61K38/42;C07K14/805;C12N15/113 |
代理公司: | 北京律诚同业知识产权代理有限公司 11006 | 代理人: | 徐金国;吴启超 |
地址: | 英国*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 血红蛋白 基因 编辑 | ||
本发明涉及一种制备修饰核酸的方法,其中所述核酸包含编码突变型Hb‑β多肽的突变型血红蛋白B(HBB)基因。方法包括使用碱基编辑器(优选与gRNA一起)编辑突变型HBB基因以将该基因中的第一(突变型)密码子改变成第二非野生型密码子,其中由该编辑的HBB基因编码的Hb‑β多肽具有非野生型但表型上可行的氨基酸序列。本发明还提供一种分离的造血干细胞群,所述干细胞包含编辑的HBB基因。
本发明涉及一种制备修饰核酸的方法,其中所述核酸包含编码突变型Hb-β多肽的突变型血红蛋白B(HBB)基因。方法包括使用碱基编辑器(优选与gRNA一起)编辑突变型HBB基因以将该基因中的第一(突变型)密码子改变成第二非野生型密码子,其中由该编辑的HBB基因编码的Hb-β多肽具有非野生型但表型上可行的氨基酸序列。本发明还提供一种分离的造血干细胞群,所述干细胞包含编辑的HBB基因。
血红蛋白(haemoglobin或hemoglobin)(Hb)是在除鳄冰鱼科(Channichthyidae)以外的所有脊椎动物的红细胞中发现的蛋白质,并且在一些无脊椎动物中也有。血红蛋白在血液中将氧气从肺或鳃携带到身体组织,以允许进行有氧呼吸。血红蛋白还携带其他气体诸如二氧化碳。
血红蛋白由与非蛋白血红素辅基相关的多个球蛋白链亚基组成。血红素基团由卟啉杂环中的铁离子组成。铁离子与氧结合。成年人中大多数血红蛋白蛋白呈血红蛋白A(HbA)的形式。此四聚体由两个α(Hb-α1和Hb-α2)和两个β(Hb-β)亚基组成。Hb-α1和Hb-α2亚基分别由HBA1和HBA2基因编码。Hb-β亚基由HBB基因编码。成年人中少数血红蛋白呈由两个α和两个δ亚基组成的血红蛋白A2(HbA2)的形式。人出生时最常见的血红蛋白形式(在成人中也以少数存在)是由两个α和两个γ亚基组成的血红蛋白F(HbF)。血红蛋白链的氨基酸序列在物种间不同且在物种内也不同。在物种内,血红蛋白链的变体可能导致疾病或可能不导致疾病。
血红蛋白病是导致血红蛋白亚基结构异常的遗传缺陷。血红蛋白病的实例包括地中海贫血和镰状细胞病。
地中海贫血是一组遗传性血液病症,其特征在于异常血红蛋白的产生。地中海贫血的症状包括贫血和体内铁过多。据估计,2013年全球有2.8亿人患有地中海贫血。2015年大约有16,800人因地中海贫血而死亡。地中海贫血以常染色体隐性方式遗传,这意味着父母双方都必须携带地中海贫血,并且他们各自将其遗传给他们的孩子。地中海贫血是由导致产生异常红细胞的缺陷型α或β血红蛋白链引起的。α地中海贫血涉及α链缺陷。β地中海贫血涉及β链缺陷。缺陷的β链可导致产生的功能性血红蛋白的量减少(β+)或不产生功能性血红蛋白(β0)。遗传两个β0等位基因导致β地中海贫血的最严重形式,而遗传一个突变等位基因和一个正常等位基因可能不产生任何症状。遗传一个或两个β+等位基因导致中等严重程度的疾病。地中海贫血目前通过定期输血、铁螯合、叶酸或骨髓移植来治疗。
镰状细胞病是一组遗传性血液病症,其特征在于刚性镰刀状红细胞。这些细胞不太可能变形穿过毛细血管,从而导致血管阻塞和缺血。镰状细胞被身体破坏,但以较慢的速率被替换,从而导致贫血。镰状细胞病的症状包括疼痛发作、感染风险增加、贫血和中风。这些症状可通过止痛药、抗生素和输血来控制。造血干细胞或骨髓移植可潜在地治愈镰状细胞病,但这些都涉及重大风险。据估计,2015年,全世界有440万人患有镰状细胞病,并且大约114,800人因其死亡。
地中海贫血的起因中的一个是血红蛋白E。血红蛋白E(HbE)是由于人HBB基因的第27密码子的点突变。野生型密码子是编码谷氨酸残基的GAG。HbE的密码子是编码赖氨酸残基的GAA。HbE在印度、中国和东南亚的部分地区具有较高的流行率(高达70%的人口是携带者),因为其赋予对也在这些地区流行的疟疾的防护。HbE变体减少了β-球蛋白链的产生。当HbE变体与HBB基因的另一等位基因的β-地中海贫血突变组合遗传时,可发展严重的HbEβ-地中海贫血。此种组合导致全球所有严重地中海贫血中的大约50%,这相当于每年大约20,000人出生。这些患病者需要在他们的生命中每2-3周输血。
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