[发明专利]屏蔽剂及其用途

说明书

本公开内容涉及可用作用于PSMA疗法的屏蔽剂的化合物。本公开内容涉及用与一种或多种屏蔽剂组合的一种或多种放射治疗剂来治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开内容涉及使用与一种或多种屏蔽剂组合的含有放射性核素的一种或多种显像剂的成像方法。本公开内容还涉及制备屏蔽剂的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年9月21日提交的美国临时申请序列号62/734,690的优先权，所述美国临时申请的整体公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容涉及可用作用于PSMA疗法的屏蔽剂的化合物。本公开内容涉及用与一种或多种屏蔽剂组合的一种或多种放射治疗剂来治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开内容涉及使用与一种或多种屏蔽剂组合的含有放射性核素的一种或多种显像剂的成像方法。本公开内容还涉及制备屏蔽剂的方法。

背景技术

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有～110kD分子量的II型细胞表面膜结合糖蛋白，其包括细胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)和广泛的细胞外结构域(氨基酸44-750)。尽管细胞内区段和跨膜结构域的功能目前被认为是无关重要的，但细胞外结构域涉及几种不同的活性。PSMA在中枢神经系统中起作用，在其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。相应地，它有时也被称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于PSMA在近端小肠中的作用，它有时也被称为叶酸水解酶I(FOLH I)或谷氨酸羧肽酶(GCP II)，在所述近端小肠中，它从来自肽和小分子的聚-γ-谷氨酸叶酸和α-连接的谷氨酸中去除γ-连接的谷氨酸。

PSMA被命名在很大程度上是因为其在前列腺癌细胞上的较高表达水平；然而，其对前列腺癌细胞的具体功能仍有待解决。PSMA表达在人中是高度受限的，仅存在于唾液腺组织、肾组织、小肠和大肠中的少量细胞中。当与人体中的其它器官如肾脏、近端小肠和唾液腺相比时，PSMA在恶性前列腺组织中是过表达的。较高的PSMA表达与高级别、转移性和去势抗性疾病相关。前列腺癌中的肿瘤表达通常高100到1,000倍。与许多其它膜结合蛋白不同，PSMA以与细胞表面结合的受体如维生素受体相似的方式，经历快速内在化到细胞内。PSMA通过网格蛋白包被的小窝内在化，且随后可以再循环到细胞表面或进入溶酶体。已提出PSMA的二聚体形式和单体形式是可相互转化的，尽管相互转化的直接证据存在争论。即使如此，仅PSMA的二聚体具有酶促活性，而单体则没有。

PSMA还可以在其它肿瘤的新血管系统中表达，所述肿瘤例如甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性成胶质细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰腺导管癌、非小细胞肺癌、和软组织肉瘤、乳腺癌。这些癌症代表了大范围的不同肿瘤，具有不同的组织学亚型、生长速率和细胞周期时间。在一些情况下，癌症嵌入具有可变辐射耐受性的正常组织内。另外，较大沉积物的低氧区域也可能导致辐射抗性。已知这些因素和其它因素导致对传统外线束放射疗法的不同固有应答。

尽管PSMA在前列腺细胞的细胞表面上的活性仍有待调查，但本文的发明人已认识到PSMA代表了关于生物活性剂或生物活性剂组合的选择性和/或特异性递送的可行靶，所述生物活性剂包括针对此类前列腺细胞的药物化合物。一种此类药物化合物是可用于治疗癌症的式I的化合物

其中将¹⁷⁷Lu与化合物络合以提供I-Lu，或将²²⁵Ac与化合物I络合以提供I-Ac，如WO2015/055318中所述。化合物I-Lu和I-Ac可以根据WO2015/055318中所述的方法进行制备，关于化合物I-Lu和I-Ac的制备，通过参考将WO2015/055318并入，如实施例3和实施例5中所述。

另一种此类药物化合物是可用于治疗癌症的化合物Ia