[发明专利]治疗癌症的方法

说明书

本公开是关于用于靶向疗法的药物递送缀合物。本公开涉及用式I‑Lu或Ia‑Lu和I‑Ac或Ia‑Ac的化合物的组合治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开还涉及用式I‑Lu或Ia‑Lu和I‑Ac或Ia‑Ac的化合物的组合治疗患者的表达PSMA的癌症的方法，其中在用式I‑Lu或Ia‑Lu和I‑Ac或Ia‑Ac的化合物的组合治疗之后产生稳定疾病。

相关申请的交叉引用

本申请案根据35U.S.C.§119(e)要求2018年9月21日提交的美国临时申请案第62/734,649号的优先权，所述申请案的全部公开内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及用于靶向疗法的药物递送缀合物。本公开涉及用式I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的化合物的组合治疗表达PSMA的癌症的方法，其中¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac与化合物I和Ia络合。本公开还涉及用式I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的化合物的组合治疗表达PSMA的癌症的方法。

背景技术

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有约110kD分子量的II型细胞表面膜结合糖蛋白，包括胞内区段(氨基酸1到18)、跨膜域(氨基酸19到43)和广泛的胞外域(氨基酸44到750)。虽然目前认为胞内区段和跨膜域的功能并不显著，但胞外域参与几种不同的活动。PSMA在中枢神经系统中起作用，在其中将N-乙酰基-天冬氨酸谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。因此，有时也称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于PSMA在近端小肠中的作用，PSMA有时也被称为叶酸水解酶I(FOLH I)或谷氨酸羧肽酶(GCPII)，在近端小肠中，PSMA从聚-γ-谷氨酸叶酸去除γ-连接的谷氨酸且从肽和小分子去除α-连接的谷氨酸。

PSMA的命名很大程度上是由于其在前列腺癌细胞上的表达水平较高；然而，其对前列腺癌细胞的具体功能仍未解决。PSMA表达在人类中高度受限，仅存在于唾液腺组织、肾组织、小肠和大肠中的少量细胞中。当与人体内的其它器官(例如肾脏、近端小肠和唾液腺)相比时，PSMA在恶性前列腺组织中过表达。较高PSMA表达与高级、转移性和去势抵抗性疾病相关。前列腺癌中的肿瘤表达通常高100到1,000倍。与许多其它膜结合蛋白不同，PSMA以与细胞表面结合受体(例如维生素受体)类似的方式经历快速内化进入细胞中。PSMA通过网格蛋白包被的凹坑内化，随后可再循环至细胞表面或进入溶酶体。已提出，PSMA的二聚体和单体形式可相互转化，尽管相互转化的直接证据存在争议。即便如此，只有PSMA的二聚体拥有酶促活性，而单体则没有。

PSMA还表达于其它肿瘤，例如甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌和软组织肉瘤、乳腺癌的新血管系统中。这些癌症表示具有不同组织学亚型、生长速率和细胞周期时间的较大范围的不同肿瘤。在一些情况下，癌症被植入在具有不同放射耐受性的正常组织中。另外，较大沉积物的低氧区域还可产生抗放射性。已知这些因素和其它因素会产生对传统外射束放射线疗法的不同内在反应。

虽然仍在研究PSMA在前列腺细胞的细胞表面上的活性，但本文中本发明人已认识到，PSMA代表将包括药物化合物的生物活性剂或生物活性剂的组合选择性和/或特异性递送到这类前列腺细胞的可行目标。一种此类药物化合物为式I化合物

其中¹⁷⁷Lu与所述化合物络合以提供I-Lu，或²²⁵Ac与化合物I络合以提供I-Ac，其适用于治疗如WO2015/055318中所描述的癌症。如实例3和实例5中所描述，化合物I-Lu和I-Ac可根据WO2015/055318中所描述的方法制备，其以引用的方式并入以制备化合物I-Lu和I-Ac。

另一种此类药物化合物为化合物Ia