[发明专利]用于骨骼肌调节的新型聚甲氧基黄酮化合物、其方法和用途

说明书

本发明涉及用于通过调节肌肉干细胞来改善骨骼肌可塑性再生以维持或增加肌肉功能和/或肌肉质量的新型聚甲氧基黄酮化合物。例如，本发明可用于要促进肌肉修复的个体和/或经受恶病质前期、恶病质、肌少症、肌病、营养不良和/或肌肉损伤或手术后的恢复的个体。

技术领域

本发明涉及用于通过调节肌肉干细胞来改善骨骼肌可塑性以维持或增加肌肉功能和/或肌肉质量的新型聚甲氧基黄酮化合物。例如，本发明可用于要促进肌肉修复的个体和/或经受恶病质前期(precachexia)、恶病质、肌少症(sarcopenia)、肌病、营养不良和/或肌肉损伤或手术后的恢复的个体。

背景技术

骨骼肌再生是在整个生命期内修复和维持肌肉质量和功能的重要机制。骨骼肌再生主要需要肌原性祖细胞(称为肌肉干细胞或卫星细胞)的参与。

邻接静息骨骼肌的非增殖性静止卫星细胞可通过它们在肌膜与基底层之间的不同位置、高核与细胞质体积比、很少的细胞器(例如，核糖体、内质网、线粒体、高尔基体)、小核尺寸和相对于肌核的大量核异染色质来鉴定。另一方面，活化的卫星细胞具有增加数量的小窝(caveolae)、胞质器和降低水平的异染色质。

这些肌肉卫星细胞是成体干细胞巢的一部分，并且它们参与肌肉的正常生长，以及损伤或疾病后的再生。因此，它们是在健康状况和患病状况两者中增强肌肉再生的潜在目标。骨骼肌再生沿循重演发育阶段的一系列步骤。肌肉祖细胞必须离开静止状态，变得活跃、增殖并参与成肌分化。

卫星细胞在肌生成和增殖的不同阶段表达遗传标志物。Pax7和Pax3被认为是卫星细胞标志物。例如，表达低水平的Pax7的活化卫星细胞更倾向于分化，而高水平的Pax7与不太倾向于分化的细胞有关并且具有更多未分化的干细胞特征。肌生成的活化和诱导通常由肌原调节因子诸如MyoD、Myf5、肌细胞生成素和MRF4调节。肌肉生长抑制素和TGFb的负调控抑制卫星细胞的分化(Almeida等人，2016年)。

先前已包括成肌细胞移植的实验疗法尚未完全成功，因为与肌肉干细胞相比，更加定向和分化的成肌细胞的再生潜能较低。

因此，仍然非常需要找到直接调节肌肉干细胞以维持肌肉健康并改善肌肉再生的化合物、组合物和方法。此类化合物、组合物和治疗方法可通过促进增加的肌肉功能和/或肌肉质量的维持来帮助具有肌肉干细胞功能障碍的个体和/或经受肌肉疾病和病症诸如恶病质或肌少症的个体。

发明内容

本发明已发现用于调节骨骼肌功能并改善骨骼肌再生以便改善损伤后的肌肉修复或用于抵消在多种病理状况、尤其是恶病质和肌少症中发生的肌肉萎缩的新型聚甲氧基黄酮化合物和组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及一种通式(I)的化合物：

其中R1、R2、R3和R4各自独立地为H；OH；OMe；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯基(sulfonate)；硫酸酯基(sulfate)；任选地被取代和/或任选地支链的C1至C20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的C2至C20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的C4至C20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的C2至C20炔基，或任选地被取代和/或任选地支链的C4至C20聚炔基，并且R5为H；OH；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯基；硫酸酯基；任选地被取代和/或任选地支链的C1至C20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的C2至C20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的C4至C20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的C2至C20炔基，或任选地被取代和/或任选地支链的C4至C20聚炔基。

在一些实施方案中，OMe基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。