[发明专利]注射用组合物

说明书

本发明涉及用于癌肽疫苗疗法的冻干制剂，所述冻干制剂包含两种或更多种衍生自WT1蛋白的癌抗原肽，所述癌抗原肽具有诱导细胞毒性T淋巴细胞的活性。

技术领域

本发明涉及包含两种或更多种衍生自WT1蛋白的癌抗原肽的冻干制剂，所述癌抗原肽具有诱导细胞毒性T淋巴细胞的活性，所述冻干制剂用于癌肽疫苗疗法。

背景技术

癌症治疗日新月异。近来，癌症免疫疗法作为治疗癌症的方法特别引起关注。癌症免疫疗法之一是癌肽疫苗疗法。癌肽疫苗疗法是一种治疗癌症的方法，其包括向患者施用对癌细胞特异性的高表达蛋白的肽片段，并加强患者的免疫系统以攻击癌细胞。该疗法可以选择在癌细胞中高表达而在正常细胞中不表达的蛋白，并且仅选择性地杀死癌细胞，且因此预期作为具有高效力和安全性的癌症疗法。

已经开发各种杀伤肽和辅助肽作为用于癌肽疫苗疗法的癌抗原肽，并且它们已经在该阶段进行实验性使用。然而，它们尚未被用作药物产品(专利文献1、2、3和非专利文献1)。

本发明人已经发现了用于癌肽疫苗疗法的包含杀伤肽和辅助肽的癌抗原肽疫苗，并且现在正在研究该疫苗以开发其药物产品(专利文献4、5、6)。此类药物产品具有一些优点，例如，它们具有高通用性，因为在单一制剂中包含多种癌抗原肽并且具有带有不同通用多态性的人白细胞抗原(下文中称为“HLA”)的受试者可以用单一制剂进行治疗，并且它们可以同时诱导辅助T细胞与多种细胞毒性T-细胞(下文中称为“CTL”)。细胞毒性T-细胞与术语“细胞毒性T-淋巴细胞”)具有相同的含义，因为它们含有多种具有辅助肽的杀伤肽，且因此可以产生更强的CTL诱导活性。

另一方面，取决于肽抗原的氨基酸残基，肽抗原在用于注射的溶液中的溶解有时是有问题的。此外，在包含多种肽抗原的混合物的鸡尾酒疫苗的情况下，由各种氨基酸构成的每种肽抗原显示各种特性(诸如，根据电荷的溶解特性)。因此，开发能够在单一注射溶液中溶解几种类型的肽并有效地诱导与其对应的CTL的最佳制剂的开发经常是有问题的。此外，根据肽的氨基酸组成，一些肽在溶液中是不稳定的。因此，即使将肽制备为冻干制剂，也认为存在由肽的溶解引起的劣化(诸如聚集)的风险。当从上述几种类型的杀伤肽和/或辅助肽的混合物制备冻干制剂时，存在一些问题，例如，当将水添加至制备的冻干制剂中以重构溶液时，形成难溶的聚集体，以及生成或增加衍生自辅助肽的类似物。因此，在当前技术中，已经使用了包括以下步骤的方法：在分开的小瓶中制备各自含有杀伤肽或辅助肽的冻干制剂，且然后在施用前将包含辅助肽的冻干制剂溶解于注射用水中，提取一部分制备的溶液，并将提取的溶液添加至包含杀伤肽的冻干制剂中以制备溶液，且然后在适当的情况下向其中添加和混合佐剂。该方法已经克服了上述问题。然而，该方法具有一些问题，例如，由于必需临时制备用于施用的溶液而不预先制备溶液以防止类似物的生成，所以在医学领域中经由几个步骤临时制备用于施用的溶液是非常麻烦的。此外，在制造成本的方面存在一些问题，例如，必需预先制备多种冻干制剂，并且鉴于溶解步骤中的多肽的损失，必需在第一溶解步骤中填充过量的肽。此外，已经推测，由于还必需分别冻干两种肽以将肽重新填充至单个小瓶中并在无菌条件下进行操作，对制造领域的负担是重的。

现有技术文件

专利文件

专利文件1：WO 00/06602

专利文件2：WO 00/18795

专利文件3：WO 2007/063903

专利文件4：WO 2014/157692

专利文件5：WO 2010/123065

专利文件6：WO 2016/047797

非专利文件

非专利文件1：Blood, 2010; 166(2); 177-179。

发明概述

(本发明待解决的问题)

本发明的目的是容易地制备用于癌肽疫苗疗法的包含两种或更多种肽的用于施用的溶液和将所述肽配制为可以在长期储存期间抑制肽的类似物的生成和增加的混合冻干制剂。